周伟澄,博士,上海医药工业研究院研究员,博士研究生导...课件.ppt

* ... * ... * ... * ... * ... 周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。《中国医药工业杂志》总编辑。享受国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联合国开发署/世界银行/世界卫生组织、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家973项目等的资助。获得多份新药证书和专利。 氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现 周伟澄 研究员 上海医药工业研究院 2014年3月 第六届世界农药科技与应用发展学术交流会 心血管疾病概况 全球每年1200-1600万人死于心血管病和脑中风 高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因 我国高血脂症的患者超过7500万，随人口老龄化的严重，患者还在增加 降血脂药物已成为全球第一类畅销药物 高血脂：胆固醇，甘油三酯 脂蛋白分类 乳糜微粒(CM) d0.94g/ml 极低密度脂蛋白(VLDL) d＝1.006~0.94 低密度脂蛋白(LDL) d=1.006~1.063，LDL越高，动脉粥 样硬化的风险越大 高密度脂蛋白(HDL) d1.063， HDL越高，动脉粥样硬化风险越小 降血脂药物的分类 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的90％以上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL 胆固醇吸收抑制剂：依替米贝 纤维酸衍生物，“贝特”，降TG，升HDL 胆酸螯合剂：离子交换树脂 烟酸 上市的他汀药物 阿托伐他汀:best in class 年份 销售额（亿美元） 1997 上市 1998 18 1999 40 2000 50 2001 64 2002 79 2003 103 2004 108 2005 121 2006 136 2007 135 2008 137 2009 123 2010 129 2011 125 2012 39.45 他汀类药物作用机制 HMG-CoA reductase HMG-CoA Redactase Inhibitor 他汀类药物构效关系 侧链的结构改造 3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3R,5S(碳链为双键)，3R,5R (碳链为单键) 氟伐他汀为顺式异构体，(3R,5S)有药理活性，(3S,5R)无药理活性，其它药物为单一异构体 开环羧酸的活性优于内酯 连接链的结构改造 必须两个碳，增加或减少活性下降 CH2CH2, CH=CH, 有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH，trans-活性优于cis-活性 母环:六氢萘不是必需基团 全合成他汀：吲哚,吡咯,嘧啶,喹啉 药核基团的两个邻位有对氟苯基和异丙基或环丙基 药物作用的选择性 特异性毒性：横纹肌 肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动转运机制 药物进入肌细胞靠被动扩散 高亲脂性有利于被动扩散 肝选择性：合适的亲脂性/亲水性，通过母环的结构修饰实现 氟喹诺酮抗菌药的发现历史 氟喹诺酮:6位引入F,可显著提高对DNA促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用 上市药物 22个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星 兽药6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星 本课题组对氟喹诺酮的结构改造 氟喹诺酮环的亲核取代反应(SNAR) Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Tetrahedron Lett 2005,46:3855 Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Bioorg Med Chem Lett 2004,14:393 Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Bioorg Med Chem 2007, 15:7274 张贞发，周伟澄. 中国医药工业杂志 2002,33:209 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究 Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Bioorg Med Chem Lett 2009,19:986 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究 Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Bioorg Med Chem 2007, 15:7809 Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. J Chin Pharm Sci 201