第6章 细菌耐药性.ppt

②转座子介导的耐药性: 转座子(transposon, Tn)又名跳跃基因,是比质粒更小的DNA片段,可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 ③整合子(integron)与多重耐药:整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。 三、细菌耐药性的生化机制 钝化酶的产生 药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 细菌自身代谢状态改变等 钝化酶（modified enzyme）是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。 （一）钝化酶的产生 重要的钝化酶种类有： ①?-内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性,又称灭活酶 (inactivated enzyme)，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类；头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。 在G－杆菌中有两种：超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamase, ESBL）和AmpC β-内酰胺酶 ②氨基糖苷类钝化酶： 由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，将相应的化学基团结合到药物分子上，使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。 ③氯霉素乙酰转移酶： 由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性 （二）药物作用靶位的结构和数量改变 ——抗菌药不易与细菌结合 导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。 如细菌生物被膜（bacterial biofilm, BF）是细菌为适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。又如细胞膜上微孔缺失时，亚胺培南不能进入胞内而失去抗菌作用。铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G－菌差是该菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。 （三）抗菌药物的渗透障碍 -药物不易进入菌体内 （四）主动外排机制 —药物被泵出菌体外 已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统,药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。 主动外排系统示意图 (五) 其 他 1.改变代谢途径 细菌可通过改变代谢途径逃避抗菌药物作用，如呈休眠状态的细菌或细菌营养缺陷菌均可出现对多种抗生素耐药。耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。 2.产生拮抗剂 细菌也可以通过增加生产代谢颉颃剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸产量，从而耐受磺胺类药物的作用。 四、细菌耐药性的防治原则 1.合理使用抗菌药物 ①制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药,供临床选用抗菌药物参考。 ②严格根据适应证选用药物 ③病人用药前应尽可能进行病原学检测,并进行药敏试验,作为调整用药的参考。 ④按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。 ⑤用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。 ⑥严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药，避免滥用。 2.严格执行消毒隔离制度 对耐药菌感染的患者应予隔离，防止耐药菌的交叉感染.医务人员应定期检查带菌情况，以免传播医院内感染。 ①加强细菌耐药性的检测，建立细菌耐药监测网，掌握本地区、本单位重要致病菌和抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。 ②必须规定抗菌药物凭处方供应。 ③农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。 ④细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复。 3.加强药政管理 根据细菌耐药性的机制及其与抗菌药物结构的关系，改造化学结构，使其具有耐酶特性或易于透入菌体。 寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药物；同时针对耐药菌产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。 4.研