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第十二章　缩合 第一节　概述 第一节　概述 一、缩合反应的定义及分类方法 1．定义： ★凡两个或多个有机化合物分子通过反应释出小分子而形成一个新的较大分子的反应；或同一个分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合反应。释出的简单分子可以是水、醇、卤化氢、氨等。也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。 2．分类： 就化学键的形成而言，缩合反应包括碳－碳键和碳－杂键的形成反应。 二、缩合反应的重要性 缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一。广泛地用于生产香料、医药、农药、染料等化工产品中。如重要有机中间体乙酰乙酸乙酯的合成： 镇静催眠药物中间体2－甲基－2－戊烯醛的合成： 第二节　羟醛缩合 醛或酮在一定条件下可发生缩合反应。缩合反应分两种情况：一种是相同的醛或酮分子间的缩合，称为自身缩合；另一种是不同的醛或酮分子间的缩合，称为交叉缩合。 ★一、羟醛缩合 含有活泼α－H的醛或酮在碱或酸催化作用下经亲核加成反应先生成β－羟基醛（酮），再脱水发生消除反应便成α、β－不饱和醛或酮。该类型的反应称为羟醛缩合反应。 它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型。 1．醛醛缩合反应 醛醛缩合反应可分为醛的自身缩合和不同醛间的交叉缩合反应两类。醛醛缩合后可得到β－羟基醛，β－羟基醛经脱水后得到α、β－不饱和醛。 ★（1）醛的自身缩合反应 醛的自身缩合是指在碱的催化下，两分于相同的含α－H的醛发生自身缩合反应，得到β－羟基醛，经脱水后最终得到α、β－不饱和醛的反应。在碱的催化下，乙醛的自身缩合反应式如下式所示： 其反应历程为亲核取代反应。 醛的自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链增长一倍。 （2） 不同醛之间的交叉缩合反应 A．不含α－H的醛与含α－H间醛的交叉缩合 不含α－H的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。 含α－H的碳基化合物在碱催化下，与甲醛缩合，使碳基化合物的α－H被甲基取代，此反应称为羟甲基化反应。反应所用的碱性催化剂有氢氧化钠，氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钠、叔胺等。 多羟基醛会与过量的甲醛发生康尼查罗（Cannizzaro）反应（亦称歧化反应），因此甲醛的羟甲基化反应和Cannizzaro反应往往能同时发生，最后产物为多羟基化合物。如： B．含α－H的醛的交叉缩合 交叉缩合产物为混合物，情况较复杂，一般会有四种缩合产物生成，且这四种产物的物理常数接近，很难分离提纯，所以在有机合成中无明显意义。应尽量避免此情况的发生。 2．酮酮缩合反应 酮的缩合反应可分为自身缩合反应和不同酮间的交叉缩合反应两类。通过酮酮的缩合反应可得到β－羟基酮类化合物，β－羟基酮经脱水后可得到α、β－不饱和酮。 ★（1） 酮的自身缩合反应： 是指两分子相同的含活泼氢的酮在酸或碱的催化下，得到β－羟基酮再脱水后得α、β－不饱和酮的反应。以丙酮的自缩合反应为例： （2）不同酮之间的交叉缩合反应：规律与不同醛之间的交叉缩合反应类似。 3．醛酮缩合反应 二、胺甲基化合反应 1．胺甲基化反应 含活泼氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）和具有氢原子的伯胺、仲胺或铵盐在酸（碱）性作用下进行脱水缩合，生成氨甲基衍生物的反应称为胺甲基化反应，也称曼尼希（Mannich）反应，其产物常称Mannich碱或Mannich盐。反应如下： 2．反应主要影响因素 （1）含活泼α－H的化合物 常用酮类用于胺甲基化反应。这些化合物分子中若仅有一个活泼α－H，则产品比较单纯；若有两个或多个活泼α－H时，在一定条件下，这些活泼α－H可以逐步被氨甲基所替代。如甲基酮在甲醛和氨（胺）过量时，易发生如下反应。 （2）胺类化合物 一般使用碱性较强的脂肪仲胺。 （3）酸度 胺甲基化反应通常需在酸性催化剂的弱酸性（pH=3～7）条件下进行。通常采用盐酸。酸的主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用；三是稳定作用。 不同的原料配比对反应产物及其结构影响很大。如采用氨进行反应，在甲醛和含活泼α－H化合物过量时，生成的Mannich盐进一步反应，形成仲胺或叔胺的Mannich盐。 因此，胺甲基化反应必须严格控制配料和反应条件。 3．Mannich碱的反应 胺甲基反应在精细有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备众多C－氨甲基化产物，并可作为中间体，通过消除、加成/氢解和置换等反应而制备一般难以合成的产物。 Mannich碱或其盐不太稳定，加热可消除胺分子形成烯键，发生消除反应。例如药物利尿酸的合成： Mannich碱或其盐酸盐在活泼镍催化下可以发生氢解反应，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。如维生素K的中间体2－甲基萘醌的制备。 Mannich碱可被强的亲核试剂置换而发生置换反应。如植物生长素β－吲哚乙酸的制备。 第三节