潘景轩-合肥肿瘤-肿瘤干细胞会议.pptVIP

肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的一个比例很小的具有干细胞性质的细胞群，即具有自我更新和增殖分化潜能，因此可以源源不断地形成不同分化程度肿瘤细胞，是造成肿瘤不断生长的根源。如果不能杀灭肿瘤干细胞，经过一段时间后肿瘤干细胞会形成新的肿瘤，造成复发；只有肿瘤干细胞被杀灭，才有可能根治肿瘤。而遗憾的是肿瘤干细胞大多处于静止期，对传统化疗存在天然耐受。因此，迫切需要寻找能够选择性杀伤肿瘤干细胞的药物。 in Summary, Structure of triptolide Tripterygium wilfordii Hook. f. 靶基因突变 靶基因扩增 靶基因非依赖性肿瘤克隆形成 其他 Bcr-Abl c-KIT PDGFR? 靶蛋白分子 构象改变 Bcr-Abl c-KIT PDGFR? 靶蛋白 高表达 Gleevec 耐受 T315I D816V T674I 翻译后 转 录 翻 译 抑制剂 Gleevec 靶点 ? 克服Gleevec耐受: 抑制转录 意义： 为Triptolide应用于克服T315I 突变体Gleevec耐受提供了临床转化方面的有力证据 Triptolide强力杀伤T315I Bcr-Abl慢性粒细胞性白血病细胞 病人原代细胞和整体动物实验有效 发现： 通讯作者： Clin Cancer Res. 2009 (IF 6.5) Feb 被Micheal Andreeff 实验室证实、引用Mak K et al. Mol Cancer Ther 2009 Sep;8(9):2509-16. 意义： 为相关肿瘤的治疗提供了一种可能的新途径 提示通过抑制基因转录克服Gleevec耐受是有效的策略 通讯作者: Cancer Sci. 2009 Cancer Sci. 2009 Cancer Lett. 2010 D816V C-KIT　　胃肠间质瘤 T674I PDGFR?　高嗜酸白血病 V617F JAK2 骨髓增殖病(MPD) 克服Gleevec耐受: 抑制转录 发现：Triptolide杀伤下列点突变体引起的Gleevec耐受 对Triptolide进行了结构改造和优化 为推动Triptolide衍生物的成药奠定了基础 对Triptolide进行了结构改造和优化 获得了20余种低毒性、水溶性的衍生物 意义： 发现： 通讯作者: Bioorg Med Chem. 2010 专利： 申请号：200910214360.0 靶基因突变 靶基因扩增 靶基因非依赖性肿瘤克隆形成 其他 Bcr-Abl c-KIT PDGFR 靶蛋白分子 构象改变 Bcr-Abl c-KIT PDGFR 靶蛋白 高表达 翻译后 Gleevec 耐受 转 录 翻 译 抑制剂 T315I D816V T674I Gleevec 靶点 ? Normal 0.5 mg/kg 6.42% 3.43% 3.92% 1.0 mg/kg 30.16% Vehicle 95.30% 0.05% 93.32% 0.05% 69.31% 0.08% 0.07% 95.54% CD45 CD117 C-Kit P-C-Kit Actin HMC-1.1 HMC-1.2 C 6 12 24 48 72 C 6 12 24 48 72 Actin Akt Stat5 Erk1/2 P-Akt P-Stat5 P-Erk1/2 Bim HMC-1.1 HMC-1.2 C 6 12 24 48 72 C 6 12 24 48 72 P815 Control 250 nM 1000 nM 48 h 72 h 0.43% 0.31% 2.04% 61.50% 7.65% 1.72% 63.48% 13.95% 0.44% 10.47% 0.32% 7.53% 3.03% 3.48% 33.99% 52.91% 7.47% 52.17% 48 h 72 h 2.62% 1.26% 2.95% 1.57% 14.81% 15.16% 4.19% 3.65% 1.49% 1.66% 28.06% 15.28% HMC-1.1 HMC-1.2 Annexin V PI 1.61% 18.61% 25.60% 2.99% 42.12% 11.35% Normal Vehicle 0.5 mg/kg 1.0 mg/kg Liver Spl