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第三章 化学结构与药物代谢 (Chemical Structure and Metabolism) 第三节 第Ⅰ相的生物转化(PhaseⅠ Biotransformation) 药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。 一、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP—450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳—碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的内容。 (一)芳环及碳—碳不饱和键的氧化 1．含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使生物大分子失去活性而产生毒性。 ③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定(Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。 如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体内经代谢后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3)，它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。 ④如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(3—1)和(3—2)，若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，3—6)易氧化生成7-羟基化合物(3—7)，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1，3—二氢二醇及谷胱甘肽的结合物。 多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物(3—9)极易和DNA、RNA及蛋白质中的亲核基团共价结合，产生强致癌毒性，这是苯并[α]芘致癌的原因。 2．含烯烃和炔烃药物的代谢 ①由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine，3—10)在体内代谢生成10，11—环氧化合物(3—11)，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物（3—12），并随尿液排出体外。 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,3—13)经代谢后生成环氧化合物(3—14)，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3—15)，是该化合物致癌的分子机理。 ②炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N—烷基化反应。这种反应使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。 (二)饱和碳原子的氧化 1．含脂环和非脂环结构药物的氧化 烷烃类药物经CYP—450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(3—16)，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的含自由基中间体也会在CYP—450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。 目前对CYP—450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的