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非小细胞肺癌的分子靶向治疗 驻马店市中心医院 曾琛 NSCLC的分子靶向治疗 分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。 NSCLC的分子靶向治疗 （一）以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的肺癌靶向治疗 吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、西妥昔单抗(爱必妥)、 曲妥珠单抗(赫赛汀)、伊马替尼(格列卫)。 （二）以血管生成为靶点的肺癌治疗 贝伐单抗(阿瓦斯汀)、血管内皮抑素(恩度) （三）以法基尼转移酶为靶点的肺癌靶向治疗：R115777 （四）棘皮动物微管相关蛋白样?4?与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组：克唑替尼，色瑞替尼、 alectinib 。 NSCLC的分子靶向治疗 一、EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶4个家族成员之一，通路活化后影响细胞的增殖、分化、信号的传导、血管的形成、细胞凋亡的抑制等。该突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，最常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。EGFR高表达和肿瘤进展、不良预后密切相关。 NSCLC的分子靶向治疗 EGFR特点： 1.肺腺癌，大约有?15%?的白种人和?30-50%?的东亚人中有?EGFR?基因突变。无吸烟史者，比例高达?50-60%。 2.EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠。 NSCLC的分子靶向治疗 吉非替尼： 机制：阻断实体瘤细胞的信号传导、促进实体瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成。 用法：空腹或与食物同服，口服后血浆药物浓度峰值出现在3～ 7 小时, 半衰期介于27～ 41 小时, 多数是通过胆汁排泄到肠道。 副作用：最常见副作用是恶心、腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。无骨髓及肾毒性，罕见肝毒性。联合华法林INR异常者可见可逆性角膜损伤。偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡。 NSCLC的分子靶向治疗 厄洛替尼 机制：人I型表皮生长因子受体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，其抗肿瘤作用机制主要为抑制EGFR酪氨酸激酶胞内磷酸化。 用法：空腹或与食物同服，主要通过肝脏CYP3A4代谢清除，另有小部分通过CYP1A2代谢。 副作用：常见皮疹、腹泻，少见脱水、电解质失衡，罕见肝肾衰竭，既往有放化疗病史尤其是肺毒性化疗药物，间质性肺炎可能性明显增加。肝功能异常者，需要定期监测，并适当配合保肝药物。 NSCLC的分子靶向治疗 埃克替尼 1.2011年我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，凯美纳。第一个适应症是晚期非小细胞肺癌二线治疗。 2.与吉非特尼和厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但具有更好的安全性。 125mg/次，3次/日。 不良反应：皮疹、腹泻、ALT和（或）AST升高、恶心。 NSCLC的分子靶向治疗 三药比较 EGFR 阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗获益优于标准化疗。 吉非替尼与厄洛替尼二者在总缓解率、疾病控制率、以及无进展生存率均相似； 厄洛替尼在三者中半衰期最长，生物利用度最高，血药浓度稳定，吉非替尼次之，埃克替尼半衰期短，需要每日三次给药才能获得类似血药浓度。 三药的不良反应类似，包括皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等，不良反应严重程度从高到低依次为厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。 厄洛替尼临床实验数量是吉非替尼2倍，结论相对更全面可靠。在一线治疗晚期NSCLC患者上，厄洛替尼较吉非替尼有一定优势。埃克替尼目前在此方面并无相关一线研究。 NSCLC的分子靶向治疗 耐药机制：平均9个月左右，EGFR-TKI治疗即会出现耐药迹象，患者耐药后疾病往往迅速进展。 1.EGFR基因第20外显子在应用吉非替尼治疗过程中发生了二次突变，最常见的突变是EGFR790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。 T790M极少发生在未经TKI治疗的肿瘤患者的肿瘤组织中。 2. MET?扩增（5%）、HER-2?扩增（8%）、PI3K?突变（5%）及?NSCLC?转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机