新型降糖药GLP-1简介.ppt

汇报提纲 文献来源 肠促胰素类药物的发现和发展 基于GLP-1的两类药物 作用机制 临床应用 1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现并命名了肠抑胃素(enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授发现在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为“肠促胰素”(incretin)。 1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放，当血糖升高时刺激胰岛素释放。 1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺β细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。 1986年，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和序列测定过程中，发现GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码，而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。 不良反应 ： 主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等 禁忌证 ： 禁用于对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者 不能替代胰岛素，不适用于T1DM或糖尿病酮症酸中毒的治疗 严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用 有少数急性胰腺炎病例报道，如果怀疑发生了胰腺炎，应该立即停用 与磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险 艾塞那肽有罕见肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全(肌酐清除率＜30ml/min)的患者；利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者 利拉鲁肽在 (NYHA)分级I–Ⅱ级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在Ⅲ–Ⅳ级充血性心力衰竭患者中的应用经验 利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN2) L/O/G/O * GLP-1药物研究进展 * 注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1 (2010版)首次在我国将GLP-1类似物列为T2DM治疗推荐用药 中国2型糖尿病防治指南（2010年版） 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94. 肠促胰素类药物的发现和发展 Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 7–27. 肠促胰素类药物的发现和发展 对DDP -4 不敏感的长效GLP -1 类似 选择性DDP -4 抑制剂, 阻止内源性GLP -1和GIP 失活 T1/2=1.5-2.1min 被DPP-4降解 肠促胰素类药物的发现和发展 天然人GLP-1 给予外源性GLP-1 以调节血糖是一种治疗T2DM的可行方案？ 基于肠促胰素 的治疗 DPP-4抑制剂 如：西格列汀等 GLP-1受体 激动剂 基于exendin-4治疗 如：艾塞那肽 人GLP-1类似物 如：利拉鲁肽 基于GLP-1的药物 艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达) 利拉鲁肽 (Liraglutide,商品名诺和力) 基于GLP-1的药物 艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达) 短效GLP-1受体激动剂 2005年首个获准的GLP-1 类似物 是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽 有53 %的序列与哺乳动物GLP-1 重叠, 可耐受DPP-4的降解 T1/2=10h 最初通过肾小球滤过作用被排出, 随后在蛋白酶的作用下被水解 不推荐终末