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第35章 化学合成抗菌药（二） 人工合成抗菌药 喹诺酮类(重点) 磺胺类和甲氧苄啶 其他：硝基呋喃类 硝基咪唑类 第5节 喹诺酮类 喹诺酮类 (Quinolones) 第一代：萘啶酸，已淘汰（1962） 第二代：吡哌酸（1974） 第三代：诺氟沙星（1979） 第四代：曲伐沙星（1997） ?注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入 了氟原子，统称氟喹诺酮类 一、体内过程 吸收：口服吸收好，血药浓度高。血浆蛋白结合率低 可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌 分布：组织穿透性强，体内分布广 消除：肝、肾两种方式都有 培氟沙星主要由肝脏代谢，胆汁排泄。 氧氟、左氧氟和洛美沙星70%以上以原形由肾脏排出。 二、抗菌谱 广谱、杀菌剂 G-菌，包括铜绿假单胞菌 G+菌，包括耐药金葡菌 结核杆菌，支原体，衣原体 第四代：厌氧菌 三、抗菌机制 1. 抑制DNA回旋酶（抗G-菌） DNA回旋酶的A亚单位是靶点，通过形成DNA回 旋酶—DNA —喹诺酮三元复合物，抑制该酶的开口 活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而杀菌。 2. 抑制DNA拓扑异构酶Ⅳ（抗G+菌） 四、耐药机制 DNA回旋酶变异 拓扑异构酶变异 主动排出系统增强：NorA基因高表达 细菌细胞膜通透性改变：药物进入菌体内减少 与其他抗菌药之间无明显交叉耐药性 同类药物间存在交叉耐药现象 －－喹诺酮类药物不能交替使用 五、临床应用 呼吸系统感染： G-菌感染所致的肺炎、支气管炎 左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合用， 首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 还可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、 嗜肺军团菌引起的军团病。 泌尿生殖系感染： 环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星与β-内酰胺类同为首选。 环丙沙星为铜绿假单胞菌性尿道炎首选。 肠道感染： 志贺菌引起的急、慢性和中毒性菌痢－－首选 沙门菌引起的胃肠炎（食物中毒）－－首选 伤寒、副伤寒：氟喹诺酮、头孢曲松－－首选 骨、关节、软组织感染： 急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎首选 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染 六、不良反应 不良反应少，发生率平均约为5% 消化系统反应：最常见 中枢神经系统反应：可诱发癫痫 机制：透过血脑屏障，阻断γ-GABA与受体结合 防治：有精神病、癫痫病史者避免使用 避免与NSAIDs合用 软骨损害：关节痛，关节炎 防范：妊娠期、哺乳期及14岁以下儿童不宜使用 光敏反应：剂量依赖性 司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星最多见 表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱 防范：避免直接暴露于阳光 其他： 过敏反应、肝肾损伤、心脏毒性等 常用喹诺酮类药物 氧氟沙星（氟嗪酸） 特点：口服吸收迅速且完全，痰、尿液、脑脊液 浓度高，胆汁药物浓度可达血药浓度7倍。 抗菌作用强，对结核杆菌有效（用于难治 性结核） 第6节 磺胺类药物 三、抗菌机制 干扰叶酸代谢 对氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似 竞争性地与FH2合成酶结合 抑制FH2 合成 抑制核酸合成 抑制细菌生长繁殖 四、耐药机制 细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性 细菌FH2合成酶改变，亲和力下降 细菌灭活药物能力增强 细菌代谢途径改变 细胞膜或胞壁对药物通透性降低 五、分类 根据口服吸收难易及应用不同，分为三类 1.用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收 根据t1/2长短分为三类： 短效类（10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 中效类（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 磺胺甲噁唑(SMZ) SD — 流脑首选 SMZ — 泌尿道、消化道和呼吸道感染 长效类（24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）