第八章药物制剂设计.pptVIP

Event Name Here BEA Confidential 第八章 药物制剂的设计 药物制剂设计的过程： 处方前工作：包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计； 选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型 选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。 优化处方和制备工艺 （一）溶解度和pKa （二）分配系数 （三）熔点和多晶型 （四）吸湿性 （五）粉体学性质 三、药物理化性质测定 处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。 （一）溶解度和pKa 药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示： 弱酸性药物????????pH=pKa + log[A-]/[HA] 弱碱性药物????????pH=pKa + log[B]/[BH+] Handerson-Hasselbach公式可解决的问题： 1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。 2.如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。 3.有助于选择药物的合适盐。 4.预测盐的溶解度和pH值得关系。 PKa和溶解度的测定: ?pKa通常用酸碱滴定法。 溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。 P = 在油相中药物的质量浓度 在水相中药物的质量浓度 （二）分配系数 分配系数的测定： 用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2，则： P=C2V2/M 如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。 n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。 多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。 （三）熔点和多晶型 研究多晶型药物的常用方法： 溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。 具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。 稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。 药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。 能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性。 通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（RH）。 药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。 药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。 （四）吸湿性 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。这些性质互相之间均有一定的关系。专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。 粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。 粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。 （五）粉体学性质 药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。有些药物即使是同一药物、同一剂量、同一种剂型，也不一定药效完全