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Bisphosphonates Overview RAS与动脉粥样硬化 目 录 动脉粥样硬化（AS）进程 RAS与动脉粥样硬化（AS） ACEI干预AS机制 长效组织型ACEI干预AS证据 总结 一、斑块形成阶段（六个阶段） I – IV: 脂质积累阶段，由细胞内到细胞外： V: 围绕脂核纤维化，形成粥样斑块; VI: 复杂斑块期 (斑块破裂，血栓形成，出血，导致临床事件. 二、AS进程——①血管内皮损伤 二、AS进程——②多种炎症介质参与 内皮下的炎症细胞及炎症因子使血管局部炎症反应长期存在 MCP-1 和巨噬细胞集落刺激因子(m-CSF) 促使单核细胞分化为巨噬细胞 巨噬细胞吞入脂质成为泡沫细胞 巨噬细胞与激活的内皮细胞一起分泌MCP-1 、m-CSF、IL-6 等众多的细胞因子、趋化因子和生长调节分子,继续扩大炎症反应 最终导致斑块的形成 二、AS进程——③不稳定斑块形成 激活的巨噬细胞产生多种基质金属蛋白酶（MMPs) 降解胶原 降解纤维帽内细胞外基质蛋白 纤维帽变薄,易破裂 斑块不稳定 三、斑块分期：1 — Fatty streak 三、斑块分期：2 — Fibrous cap 三、斑块分期：3 — Lipid core 不稳定斑块－临床事件 AS进程（总结） 目 录 动脉粥样硬化（AS）进程 RAS与动脉粥样硬化（AS） ACEI干预AS机制 长效组织型ACEI干预AS证据 总结 RAS与BKS的构成 血管紧张素II、缓激肽的生理作用 RAS致动脉粥样硬化机制 RAS致动脉粥样硬化机制① AngⅡ 通过AT1受体，使血管收缩，内皮损伤，启动AS进程 RAS致动脉粥样硬化机制② RAS影响脂质代谢：AngⅡ可加强内皮细胞和巨噬细胞摄取与氧化LDL ，促泡沫细胞和斑块形成 RAS致动脉粥样硬化机制③ AngⅡ致炎作用：AngⅡ通过激活NF-KB（促炎症因子），全面激活局部炎症反应，促进AS形成 RAS致动脉粥样硬化机制④ AngⅡ促增殖作用：AngⅡ通过细胞生长因子，促进平滑肌细胞增殖和迁移，加速AS形成 RAS致动脉粥样硬化机制⑤ RAS致动脉粥样硬化机制⑥ AngⅡ促凝作用：AngII使PAI－I增多和t－PA减少，起到促凝致栓作用，造成临床事件 RAS致动脉粥样硬化机制⑦ RAS降解激肽系统：消除了激肽系统对血管一系列的保护作用，促进AS形成 目 录 动脉粥样硬化（AS）进程 RAS与动脉粥样硬化（AS） ACEI干预AS机制 长效组织型ACEI干预AS证据 总结 ACEI干预RAS和BKS的双重作用 ACEI抗AS机制 目 录 动脉粥样硬化（AS）进程 RAS与动脉粥样硬化（AS） ACEI干预AS机制 长效组织型ACEI干预AS证据 总结 长效ACEI：作用更长久 组织型ACEI定义 组织亲和力高 亲脂性强 高组织亲和力的ACEI 长效组织型ACEI 长效组织型ACEI干预AS实验证据 福辛普利减少高血压患者ADP诱导的血小板聚集 J Cardiovascular Pharm 1996；27：183-186 长效组织型ACEI干预CHD的理由和证据 ACEI用于CAD的理由 降低血压 降低后负荷—改善左室功能障碍 减少动脉粥样硬化—稳定斑块 减少血管炎症和改善内皮功能（ROS ） 减少血栓形成和增加纤溶作用 减少糖尿病的发生 改善肾功能 长效、组织型ACEI干预AS临床表现的循征医学证据－稳定型心绞痛 HOPE研究 EUROPA研究 PEACE研究 HOPE 研究结果 长效组织型ACEI对心绞痛的影响HOPE 结论 EUROPA研究结果 EUROPA结论 长效组织型ACEI干预AS临床表现的循征医学证据－心肌梗死 循证医学启示：长效组织型ACEI是稳定型心绞痛的最佳选择 长效组织型ACEI干预AS进程的亚临床研究PHYLLIS研究 研究目的 在伴有高胆固醇血症的高血压患者，降低血压和血脂是否能减慢颈动脉斑块的进展 在高血压和高胆固醇血症患者，长效组织型ACEI福辛普利是否比噻嗪类利尿剂能更有效地抑制颈动脉内膜中层增厚 PHYLLIS研究随机双盲，2?2析因设计 HCTZ 25mg + Fosinopril Placebo + Pravastatin Placebo HCTZ Placebo + Fosinopril 20mg + Pravastatin Placebo HCTZ 25mg + Fosinopril Placebo + Pravastatin 40mg HCTZ Placebo + Fosinopril 20mg + Pravastatin 40mg PHYLLIS研究治疗随访 PHYLLIS研究疗效观