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新药临床前药效学评价(下) ------体内药效研究; 目录; 动物模型一般分为自发性动物模型（难得）及诱发性或实验性动物模型（常见）两大类。 模型选择——考虑与临床的相关性： 敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性;4;动物模型的意义;6;7;8;9;二 实验动物的选择; 昆明种：白化小鼠－封闭群 主要生物学特征： 繁殖率和存活率高 抗病率和适应性强 广泛用于药理学和毒理学研究，如镇痛抗炎、学习记忆、神经系统等实验;C57BL：黑色小鼠－近交系 主要生物学特性： 乳腺癌自然发病率低 对放射线中度抵抗 对结核杆菌敏感 遗传背景清楚，基因组测序完成 常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。;裸小鼠－突变系 主要生物学特性： 先天性胸腺发育缺陷 无被毛 T细胞功能缺失 主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。;SD：白化大鼠－封闭群 主要生物学特性： 对疾病抵抗力较强 自发性肿瘤的发病率较低 对性激素敏感性高 广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、 内分泌、药物依赖性等实验;短毛豚鼠 主要生物学特性 豚鼠嗅觉、听觉较发达 不能合成维生素C 豚鼠易引发速发性变态反应 呼吸系统和消化系统抗病能力较差 应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、 局部麻醉药等研究;新西兰兔 生物学特性 听觉和嗅觉灵敏 性成熟期因品种而异 对致热物质敏感 主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验;比格犬 国际上标准实验用犬。 性情温顺、易于驯服和抓捕 抗病能力强 遗传性能稳定，对实验反应一致。 常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验; 猕猴 生物学特性 大脑发达 生理生殖与人非常接近 易感某些人类传染病 常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验;2. 动物的预筛;3. 年龄的选择;4. 性别的选择 ;有些药效学试验宜用雌性动物。如药物对雌性动物内分泌及生殖系统的作用当然用雌性动物。此外，镇痛药试验的热板法和足跖刺激法，由于阴囊部位对热较敏感，不用雄鼠而用雌性鼠。 ;5. 种属异同性;5.1 人与动物的差异;鲁卡因局部应用，对人是局麻作用，对马却是中枢兴奋作用； 肌松剂琥珀酰胆碱和十烃季铵对人呈去极化型阻断作用，而对大鼠、兔和豚鼠却表现为双相阻断作用； 肾上腺素能诱导人的血小板聚集，但对大鼠无此作用；丙咪嗪对人有抗抑郁作用，对小鼠和兔无此作用； 杜冷丁对人比吗啡安全，但动物却不如吗啡安全； 人注射组胺引起血压升高，而大鼠和猫则血压下降；人对催吐药敏感，但鼠类和兔不引起呕吐；抗5-HT药溴麦角酰胺对大鼠的足趾浮肿有抗炎消肿作用，但对人却无此作用； 别嘌呤醇治疗人的痛风、高尿酸血症效果很好，因它能抑制黄嘌呤氧化酶，但在批准上临床时费了很长时间，因对动物无效，究其原因是人对嘌呤代谢的最终产物排泄的是尿酸，而其它哺乳动物是将嘌呤分解成尿囊素后排泄。 ;5.2 动物之间的差异;肾上腺素能诱导兔血小板聚集但不能诱导大鼠血小板聚集，因为大鼠血小板无PAF受体； 狗无论清醒或麻醉状态，对各种刺激(化学、机械、电、迷走神经)均敏感，可引起咳嗽反应，而豚鼠仅对化学和机械刺激敏感，大、小鼠则因变异太大而不宜采用； 利尿药和抗利尿药实验宜选择大鼠或犬，不宜用小鼠或兔； 抗血吸虫药常用小鼠、兔或犬，不宜用大鼠；解热药实验宜首选兔等等。 正是由于动物种属差异性很大，因而目前趋向于采用反应比较特异的多种所谓“专家式”动物，而不是用一两种“全能”动物。 如豚鼠常用作过敏试验及维生素C缺乏症试验；家兔用于皮肤及眼的刺激试验；鸭用于引起白内障的药物及病毒性肝炎治疗的模型。 ;5.3 品系之间的差异;克服动物品系差异的办法是采用同一品系的动物。现在国际上公认的小鼠近交系约有252个品系，大鼠也有200多个品系，豚鼠和家兔也有10多个品系。如有些动物有自发疾病，这种疾病与人体疾病也有某些相同之处，可以用这些自发疾病的模型动物来评价药物。如有多种特殊疾病的小鼠，如高癌鼠、低癌鼠、糖尿鼠、自发性高血压大鼠(SHR)、先天性肌萎缩病鼠等，可进行特殊药效学评价。 ;三 种 情 况 有合适的动物模型，如抗感染、镇痛、移植性肿瘤等 无较好的动物模型，如银屑病、晕动病、药物依赖等 无恰当的动物模型，如精神病、神经官能症、头痛等;1. 药效学实验动物模型(一);2. 药效学实验动物模型(二);3. 药效学实验动物模型(三);4. 药效学动物模型的注意事项; ; ;灌胃 ig (po) 静脉内 iv 皮下注射 s