药科大生物药剂学课件第十四章生物利用度及生物等效性.pptVIP

Bioavailability and Bioequivalence 一. 生物利用度的概念 1. Bioavailability/BA —— Indicates a measurement of the rate and extent (amount) of therapeutically active drug that reaches the general circulation. —— 表示药物被吸收进入血液循环的速度与程度 includes: extent of bioavailability (EBA，生物利用度的速度) and rate of bioavailability (RBA，生物利用度的程度). 广义的生物利用度 ——包括药物的吸收速度和吸收程度 狭义的生物利用度 ——仅考虑药物的吸收程度 2.生物利用度研究的主要参数和评价指标 血药浓度―时间曲线下面积(AUC)：反映药物的吸收程度 达峰时间（tmax）：反映吸收速度 峰浓度（Cmax）：反映吸收程度 3. 影响药物生物利用度的因素 生理因素：病人的生理特点如胃肠道结构、胃肠pH、肝肠血流灌注、首过作用等 制剂因素: 药物的理化性质如粒径、表面积、溶解度、溶出速率、晶型等 4. 生物利用度的分类 Relative Availability （相对生物利用度） 5.研究生物利用度的意义 是新药研究与开发的内容之一 制剂进行剂型改革而不改变给药途径时,可用生物利用度研究代替临床研究 仿制产品、改变制剂处方或生产工艺的产品要与原制剂比较生物利用度 预防和治疗严重疾病的药物、治疗指数小的药物，生物利用度的差异会引起严重后果 6、需要进行生物利用度研究的药物 预防或治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物，如地高辛和苯妥英钠 溶解度小或胃肠中形成不溶性的药物 晶型、溶剂化物、粒度等物理性质影响吸收的药物 主药所占比例小，赋形剂的性质影响药物吸收的制剂 含有促进或干扰药物吸收的成分的制剂 在胃肠道特定部位吸收的药物 在胃肠道不稳定,需要制成特殊剂型的药物 如包衣片、肠溶片等 7. 生物利用度的研究方法 血药浓度法 尿药浓度法 药理效应法 血药浓度法 E.g. 1 ：18个志愿者进行某药的生物利用度研究，每个受试者分别给予口服200mg的10ml糖浆剂和静脉注射含药50mg的5ml注射剂。给药后定时测定血药浓度，得到平均AUC0→t数据列于下表中。 片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为: F =89.3 /92.8×100% = 96.23% 片剂的绝对生物利用度为: 尿药浓度法 ——大多数药物经尿排泄，且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变 药理效应法 8. 生物利用度研究的基本要求 研究单位的基本要求 供试品的基本要求 参比制剂的选择 受试者的选择 性别：以男性为宜（有特殊情况）； 年龄：18-40岁； 体重：标准体重范围 健康状况：健康 受试者人数：≥18 生物样本中药物浓度测定方法 ——生物样品的特点：样品量少且浓度低、干扰因素多、个体差异大、样本量大 ——分析要求：灵敏度、特异性、精密度、准确度、标准曲线范围、样品的稳定性 ——可供选择的方法： 实验方案 双周期的交叉试验设计、三制剂三周期的3×3拉丁方试验设计、洗净期 如试验制剂与参比制剂二种比较：采用双制剂双周期随机交叉试验设计，以抵消试验周期和各体差异对结果的影响。 两周期间称洗净期，一般相当于个10半衰期，通常一周或两周。 如有二种试验制剂，一种参比制剂，可采用三制剂三周期的3×3拉丁方试验设计。洗净期一般1-2周 给药剂量：一般与该制剂临床治疗剂量一致，试验制剂与参比制剂总剂量相等 受试者禁食10 h后，早晨空腹以200ml水服药，服药2 h后饮水，服药4h用统一标准餐 采样安排：一个完整的血浓-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。服药前取空白样、峰前至少取4点、峰后6-8点，总的至少12点；采样时间3-5个半衰期或取血浓至1/20-1/10Cmax 实验数据的处理 提供血浓数据、平均值及标准差、血浓曲线 提供AUC、Cmax、tmax、F 、MRT 、t1/2等参数 异常值的考虑 可能原因： 产品不合格、亚群存在 9.影响生物利用度试验的因素 剂型因素 药物在胃肠内的代谢分解 肝首过作用 生物因素 受试者的性别、年龄、体重、身体状况、食物、饮水量、运动等 化学等效(Chemi