药物基因应用及临床药学概括.pptVIP

药物基因应用于临床药学概括 红河州第四人民医院 李金芩 药物基因组学 药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革 药理学 + 基因组学 目标 药物治疗的有效性和毒性个体差异 相同剂量、不同体内药物浓度和总量 恶性肿瘤 老年滞呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛(慢性) 风湿性关节炎 偏头痛(急性) 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁症(SSRI) 镇痛(Cox2) 无效 安全有效 毒性 有效率:25%-80% 药物ADR严重 全球死亡主要原因第 4~6 位 我国因药物不良反应住院人数： 250万/年; 因药物不良反应死亡人数：20万/年 80- 60- 40- 20- 0- 年龄 老年人 儿童 新生儿 性别 身高/体重 并发症 病程 药物个体差异的影响因素 脏器功能 肝, 肾, 心 环境因素 饮食 / 吸烟/ 合并用药 药物反应个体差异 基因多态性 药物代谢遗传因素的决定性 基因 环境 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% H G F E D C B A D: 双香豆素 C: 阿司匹林 B: 安替比林 A: 保泰松 H: 二苯妥因 F: 水杨酸钠 E:异戊巴比妥 亲脂性药物 生物转化 亲水性代谢产物 药物重吸收 药物重吸收 肝脏 药物代谢 G: 锂盐 排泄 临床药物基因组学和个体化医学时代已经来临！ 王鹤尧 中国健康促进基金会 个体化医学委员会 临床用药安全专家委员会 周宏灏 中国工程院院士 中南大学药理学研究所 WWW.PHARMGKB.ORG 传统用药 个体化用药 100mg 500mg 100mg 10mg 超强代谢者 强代谢者 中等代谢者 弱代谢者 根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量 功能性： CYP2D6*1 功能降低： CYP2D6*2,*9, *10,*17 无功能： CYP2D6*3,*4,*6 基因缺失： CYP2D6*5 Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325–337 药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制 药代动力学 药效动力学 药物疗效和毒性的个体差异 基因组 基因变异 (单核苷酸多态性) 药物靶点 药物转运体 药物代谢酶 个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效 Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, F, 16May ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? K-ras基因型 检测 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不用西妥昔治疗 用西妥昔治疗 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 西妥昔治疗 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 治疗成功 ? ? ? ? ? ? 前瞻性美托洛尔治疗高血压的个体化用药研究 根据CYP2D6和?1受体基因型分组 传统治疗组 个体化治疗组 组别 剂量 组别 剂量 代谢中+反应强 代谢低+反应强/中 A1 (n-14) 25mg bid B1 (n=14) 12.5mg bid 代谢强+反应强/中 代谢中+反应中 代谢弱+反应弱 A2 (n=100) B2 (n=91) 25mg bid 代谢强/中+反应弱 A3 (n=104) B3 (n=99) 50mg bid 个体化用药 新的医学模式:个体化治疗 （Personalized Therapy），根据分子诊断提出治疗方案 诊断 分子诊断-预测反应 治疗 理想反应 打破试误医学的循环 个体化用药-个体化医学的先行领域 病人 A 药 ADR B 药 循证医学 病人 分子诊断 ADR 目标药 个体化用药 健康体系 循证医学 个体化用药 疗效不同-浪费资源和时间 常见和不可预知的药物不良反应 量体裁衣治疗 提高疗效，减少不良反应 医学检测所个体化治疗临床服务 增加剂量 减少剂量 换药 临床诊断 医学检测所 遗传变异 分子诊断 方案建议 分子诊断书 临床医生优化治疗方案 生物标记 检测 药物或代表药 1 CC趋化因子受体5(CCR-5) 1 马拉维若(抗逆转录病毒药) 2 EGFR 表达等 1 Panitumab （EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌） 3 Her2/neu 过表达 1 西妥昔单抗 4 费城染色体阳性反应等 1 达沙替尼 b FDA批准药品说明书中的遗传变异 要求检测 推荐检测 有报告 生物标记 检测 代表药 5