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通常认为,缺血预处理对移植物有保护作用。 对于30%小肝移植物,缺血预处理明显加重损伤,抑制了肝再生 机制是降低肝内细胞因子水平,抑制细胞周期相关蛋白表达 研究内容之三:腺苷A2A受体对小移植肝缺血再灌注损伤保护作用及其机制的研究 小移植肝缺血再灌注损伤机制研究 A2A受体对小移植肝缺血再灌注后,氧化应激反应作用、炎性反应作用、细胞凋亡作用研究 A2A受体激活,可减轻小肝移植术后氧化应激反应,减少小移植肝内炎性因子的表达 A2A受体激活可降低小移植肝细胞凋亡,维持肝脏组织正常结构,可改善受体生存率 减体积肝移植大鼠的生存率低 移植早期肝细胞再生能力受损 移植后“小移植物综合征”(SFSS) 损伤机理 门静脉高灌注 缺血再灌注损伤 移植早期肝细胞的快速再生以及移植后肝功能支持是必须的。 研究内容之四:表达肝细胞生长因子的骨髓间充质干细胞保护大鼠小肝移植物的研究 立论依据 肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor, HGF) HGF具有促有丝分裂和细胞保护作用 HGF是最强的促肝细胞再生剂 HGF应用广泛 HGF的致命弱点:半衰期小于15min 解决方法:转基因 间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs) MSCs为中胚层发育的早期细胞,具有多向分化潜能,可分化为肝细胞。 骨髓干细胞由于其取材方便,而成为研究的热点。 易于携带和表达外源基因。 体内外肝细胞来源的不同途径 研究内容之四:表达肝细胞生长因子的骨髓间充质干细胞保护大鼠小肝移植物的研究 肝再生通路与细胞周期 IL-6/STAT3通路 CDK2/cyclinD CDK4/cyclinE 炎症损伤 HO-1, ET-1,iNOS, Erg-1,HSP70 有关肝纤维化的一些指标:血清总胆红素和谷丙转氨酶水平;肝星形细胞α-平滑肌肌动蛋白(?-SMA)及其活化程度,检测肝脏胶原分布的相对含量:肝脏羟脯氨酸、层粘蛋白和透明质酸水平测定。 构建腺病毒载体重组子,体外感染骨髓间充质干细胞,获得稳定表达人HGF的HGF/MSCs HGF/MSCs移植后,实验组大鼠肝功能改善,肝再生加快,受体生存率提高 B A PS HGF/MSCs BrdU TUNEL H&E ◆ * ◆ * ◆ * ◆ * C e a d b c f GFP+Alb GFP Alb PS HGF/MSCs a b d c B A GFP+Alb GFP Alb DAPI 转基因间充质干细胞改善小移植肝生存率的可能机制 1、早期通过HGF的作用,促进肝再生,提高生存率; 2、后期通过MSCs与HGF的协同作用,降低炎性反应,保持肝脏正常结构,预防移植肝纤维化 小结 1、在国内率先建立吻合肝动脉小移植肝模型,提供了较为符合活体肝移植临床实际的研究载体 2、采用选择性腺苷A2A受体激活剂,具有简单易操作的特点,显著减轻小移植肝损伤,为小移植肝保护措施的临床应用提供了切实可行的途径 小结 3、通常认为,缺血预处理具有保护移植物作用。本组在国际上首次提出,当移植肝体积小于30%时,缺血预处理可能会加重移植肝损伤。同时探讨基因转导和T调节细胞输注等多途径干预对小移植肝的影响。 4、在国际上首次将转肝细胞生长因子(HGF)基因的骨髓间充质干细胞移植应用于小移植肝保护,有效延长了小移植肝生存时间,为干细胞移植在小移植肝保护中的应用提供了新思路 成果发表于《Molecular Therapy》、 《Surgery》、 《Transpl Int》、《Transpl Immunol》国际著名SCI期刊,与香港、日本、欧美等国际上著名中心同类研究水平相近,达国际领先 36 * 肝移植相关基础研究 中国活体肝脏移植研究所 南京医科大学第一附属医院肝脏移植中心 俞 悦 主要内容 活体肝移植 二 全肝移植 一 临床背景 2. 国内外研究现状 临床背景 国内外研究现状 第一部分 全肝移植 1963年,Starzl 完成人类首例同种异体肝移植 1983年,美国NIH确定肝移植为终末期肝病的有效治疗手段 全球每年10000余例,累计完成16万例左右 肝移植历史和现状 我国现状 我国的肝移植起步于1977 年,由于供体缺乏、预后不佳等多种原因,停滞了较长一段时间。 近几年,肝移植出现了全国性的大发展。中国每年约1500例,迄今总例数约10000-15000例。 面临问题 移植肝损伤 免疫排斥反应 肝癌或肝炎肝移植后疾病复发 供体缺乏 肝移植物损伤机制 炎症损伤 移植物失功能 氧化应激 微循环 缺血预处理 缺血再灌注损伤 保存液开发 缩短冷热缺血时
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