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动脉粥样硬化的抗凝治疗 中日友好医院 柯元南 教授 动脉粥样硬化症引发的疾病 冠心病(SA,UA,NSTEMI,STEMI) 脑卒中 外围动脉粥样硬化症 肾动脉硬化 动脉粥样硬化的发生机理 LDL-C被氧化修饰(OXLDL) 单核细胞吞噬OXLDL 单核细胞进入动脉内膜 胆固醇沉积在内膜，刺激内膜增生，形成动脉粥样硬化斑块 动脉粥样硬化斑块的结构 斑块易损的主要影响因素 脂核大小和硬度(脂核面积40%的软斑块是不稳定斑块) 纤维帽越薄，破裂危险越大(肩部是最常发生破裂的地方) 纤维帽的炎症与修复(ICAM-1,VCAM-1,PECAM,E-selectin,MMPS,胶原酶,明胶酶可使斑块不稳定) 易损斑块引起临床症状的影响因素 动脉粥样斑块稳定性的决定因素 凝血瀑布 血小板激活的放大机制 血小板的激活途径 纤溶系统 常用的抗凝药物 肝素(抑制IIa因子活性为主) 低分子量肝素(抑制Xa,IIa因子活性) 戊聚醣(抑制Xa为主) Rivaroxaban(口服选择性抗Xa) 水蛭素(直接抗凝血酶) 华法林(抑制Vitmin K的转化循环) 常用抗血小板药物 阿司匹林(TXA2) 噻氯匹啶(ADP) 氯吡格雷(ADP) 西洛他唑(TXA2) GPIIb/IIIa拮抗剂(GPIIb/IIIa) 阿昔单抗 依替非巴肽(多肽类) 替洛非班(非肽类) 肝素(UFH)(1) 肝素的应用 静脉血栓 防止心脏手术或介入治疗时血栓栓塞 急性心梗的辅助治疗，减少血栓栓塞 减少脑血栓的形成，降低死亡率 DIC 体外抗凝(体外循环、血透、腹透、标本抗凝) 促进LPL释放，降低甘油三酯 肝素(2) 肝素的药理学特点 抑制凝血酶原激酶形成 干扰凝血酶的作用 干扰凝血酶对VIII因子的激活 防止血小板聚集和破坏 肝素(3) 肝素的药动学 口服不吸收，可皮下、肌肉、静脉注射 静脉注射半衰期1-6小时，平均1.5小时，半衰期与剂量相关 经肝代谢，肾功能不全经肾排泄延迟需减量 肝素(4) 肝素的使用方法及监测 剂量： 首剂5000U iv，以后以每小时750-1000U静滴维持(GUSTO溶栓方案) 监测： 凝血时间：较治疗前延长2-3倍 aPTT：较治疗前延长1.5-2.5倍 肝素(5) 肝素的不良反应 出血：过量可致出血(监测凝血时间和aPTT可防止出血) 血小板减少 血小板轻度减少，不出现出血或血栓症状，继续应用,血小板自行恢复，常发生于用药后2-4日 产生血小板抗体，血小板大量聚集引起血中血小板计数减少，继续应用可致脏器栓塞 长期使用可致骨质疏松 注意事项：硝酸甘油可抑制肝素作用，两者合用肝素剂量会增加，如停用硝酸甘油而不及时调整肝素剂量，可能致出血 1mg鱼精蛋白可中和100U肝素 低分子量肝素(1) 低分子量肝素(2) 华法林作用机理 华法林的药动学(1) 生物利用度100%(进食对吸收无影响) 起效时间：口服后12-24小时(因华法林对凝血因子无直接抑制作用，故需待已合成的凝血因子消耗后才能产生抗凝作用) 最大抗凝效应时间：72-96小时 单次给药抗凝效果持续2-5天，多次给药持续4-5天 蛋白结合率99.4% 分布容积0.11-0.2L/Kg 华法林的药动学（2） 代谢：在肝脏通过P450(代谢为醇类和羟基 类) 半衰期：R型华法林 20-89h S型华法林 18-43h 抗凝活性：S为R的2-5倍 华法林的剂量及作用监测 2.5-3mg/d 第3日开始监测INR 第5,7日监测INR 维持量2.5-3mg/d 每月监测INR一次 INR目标： DVT,PE：2-3 瓣膜病,AF：1.5-3 复发性DVT,PE：3-4 避免冲击治疗，如需紧急抗凝可先用肝素或低分子量肝素 用华法林抗凝者如需手术应停用至少3-4天，停用期间可用肝素或低分子量肝素抗凝 华法林与其它药物的相互作用（1） 减弱华法林抗凝作用的药物： 维生素K、口服避孕药、雌素等 肝酶诱导剂(苯巴比妥、苯妥因、氯噻酮、螺内酯等) 抑制本药吸收(制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯等) 华法林与其它药物的相互作用(2) 增强华法林抗凝作用的药物： 竞争血浆蛋白结合的药物(阿司匹灵、保泰松、羟布宗、甲芬那酸、水合氯醛、安妥明、磺胺类、丙磺舒、双硫仑、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲等) 抑制肝酶的药物(水杨酸盐、氯霉素、胺腆酮、别嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、MOI、丙咪嗪等) 减少维生素K吸收的药物(各种广谱抗生素、消胆胺、长期口服液体石蜡等) 促进本药与受体结合的药物(甲状腺素、同化激素、苯乙双胍) 抗血小板药物(阿司匹灵、非甾体抗炎药等) 其它(丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮、肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、氯丙嗪、万古霉素等) 华法林与食