HMG辅酶A还原酶抑制剂资料.ppt

HMG CoA还原酶抑制剂合成技术 一、简介 HMG-CoA 还原酶（HMGR） 是肝脏中胆固醇合成的限速酶，他汀类药物（Statins）可选择性地分布于肝脏，竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶HMGR。它通过降低胆固醇的浓度触发肝脏LDL受体表达的增加，导致加快血浆中LDL，中密度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的消除，同时可能阻断肝脏中apoB-100,并减少富含甘油三酯的脂蛋白的分泌。另外它还可通过非脂类机制调节内皮功能，炎症效应，斑块稳定性及血栓形成来发挥抗动脉粥样硬化的效应。临床应用显示其副作用为轻微的肝脏和肌肉毒性，偶见转氨酶升高，具有良好的耐受性和安全性。HMGR抑制剂用于一级或二级预防治疗可显著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床病症和死亡，是目前显示可确切降低冠状动脉疾病病人总死亡率的现有的唯一降脂药物。 1976年，Endo和Kuroda 从桔青霉菌（Penicilla citrinum）的代谢产物中分离得到了具有 HMGR抑制活性的化合物美伐他汀（Mevastatin）(1)，从而拉开了他汀类药物发展的序幕。 第一代 他汀类药物 Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代谢产物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成β-羟基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀(Pravastatin sodium)(4)由Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司于1989年联合开发上市，它是一个真菌代谢产物，其结构中具有β-羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面结构。 第二代他汀类药物(Ⅱ型)是在第一代他汀类药物基础之上进行结构简化的全合成药物，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。 氟伐他汀（Fluvastatin sodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一个全合成的他汀类药物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水平下降25%，并显示良好的药代动力学性质。 Cerivastatin calcium (6)由Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年联合开发上市，其体内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7天后血浆中LDL水平显著下降。其T1/2为3小时，在体内无积累，对年龄和性别无显著影响。临床研究显示其具有良好的耐受性和药代动力学性质。由于上市后出现因横纹肌溶解症而导致的死亡病例，Bayer公司于2001年将该药从市场上撤销。 Atrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制，。其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM，未见明显的光毒性和致突变性，具有良好的耐受性。 Rosuvastatin calcium（ZD-4522）(9) 由 Shionogi和 Zeneca公司联合研制，其对大鼠肝脏HMGR的抑制活性比氟伐他汀强三倍， 可显著降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平，Ⅲ期临床研究表明其活性至少和Atrovastatin calcium相当，并具有良好的耐受性。 Pitavastatin calcium（NK-104）(8) 由 Nissan chemical 和 Kowa公司联合研制。病人用药四周后。甘油三酯和LDL水平分别下降了28%和37%，除偶见转氨酶升高外未见其他明显的副作用，是一个高选择性的强效降脂药物。 2．对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究 他汀类药物面世以来，其市场销售保持强劲增长势头。以阿托伐他汀钙为例，1998年其全球销售额为18亿美元，1999年超过40亿美元，2001年为64亿美元，2002年达79亿美元，2003和2004年分别以103亿和120亿美元高居全球畅销药的第一名。 二、侧链的合成 HMG CoA还原酶抑制剂类药物都带有含两个手性碳原子的侧链：3,5-二羟基戊酸盐(或内酯)，通过另外一个碳碳单键或双键与母环(全合成药物母环均为芳杂环)连接。除了是一对对映体外，其它药物的侧链若通过碳碳双键与母环连接，其手性碳原子立体构型是(3R,5S)，若侧链通过碳碳单键与母环连接，其手性碳原子立体构型是(3R,5R) 氟伐他汀钠 侧链的合成至少应解决两个问题：1)引入能与芳杂环缩合的官能团；2)手性碳原子的立体构型。构型问题可在与母环连接之前解决，也可在连接之后解决。 3-位和5