HDAC抑制剂研究进展-樊后兴资料.ppt

Histone deacetylase inhibitors组蛋白去乙酰化酶抑制剂;Contents; 染色质由DNA,组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复单位,由组蛋白H3,H4,H2A,H2B构成的八聚体及位于核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。 组蛋白的乙酰化状态对于基因转录具有重要调控作用 ,研究表明转录活性高的部位其核小体中组蛋白的ε-赖氨酸处于高乙酰化状态 而转录处于相对静止部位的组蛋白则呈低乙酰化状态 。 ; 组蛋 白的乙酰化状态由两类酶来决定 ,即组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HAT)和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC). HATs将疏水乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基,中和一个正电荷 ,使 DNA与组蛋白之间的静电引力减小 ,二者之间的相互作用减弱 ,染色质重塑为转录活性结构 ,DNA易于解聚、 舒展 ,有利于转录因子、 调节因子复合物和 RNA合成酶与 DNA模板相结合 ,激活基因转录。相反 , HDACs功能相反 ,抑制基因转录。 在正常生理状态下 ,这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态 。而细胞在发生转化的状态下 ,HDAC的活性明显增强 ,使得原有的基因表达平衡状态被打破 ,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡 ,进而导致细胞癌变。; 研究证实，HDAC的活性与癌症的发生有关。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤，如急性粒细胞白血病被认为部分归因于早幼粒细胞白血病蛋白/维A酸受体α融合蛋白对HDAC的非正常募集。 另Gu等报道，当HDAC过度表达时，也会抑制生物体内天然的肿瘤抑制因子例如p53的基因表达。 同时相应的，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应地导致细胞的末端分化或癌细胞的凋亡。;HDAC的分类---根据与酵母菌HDAC的同源性;第1类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤 研究发现肿瘤细胞中HDAC1的高表达可明显增加肿瘤细胞的增殖能力，并且HDAC1的高表达可影响细胞外基质而使肿瘤细胞移行和侵袭力明显加强。 胰腺癌组织中HDAC1基因和HDAC3基因在mRNA水平上较胰腺癌旁组织表达增高。 ChoiJH和HalkidouK等的研究中发现胃癌和前列腺癌细胞中HDAC1高表达 Huang等报导在胃癌、结直肠癌、宫颈的非典型增生以及子宫内膜间质肉瘤HDAC2过表达。;第Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤;第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤;组蛋白去乙酰酶类似物的结构特点及其功能;HDACi及其抗肿瘤作用机制; 羟胺酸类 包括TSA, SAHA及其衍生物，CBHA和MM232等;进一步的构效关系研究发现： 1）连接单元和酶之间的氢键不具有关键作用，但连接单元的平面或SP2构型是有效抑制HDAC的关键。 2）羟胺酸的α-甲基化衍生物比对应的未取代化合物活性降低120倍，表明HDAC的Zn离子活化位点附近即使一个小基团也不能容纳。 3）HDAC抑制效果直接与间隔区链长有关，间隔区为6个亚甲基的化合物活性最强，并且其对位取代芳基衍生物活性最高，但其HDAC抑制活性不依赖于苯环上取代基的吸电子或给电子性质，增加识别区的疏水性能提高活性。; 短链脂肪酸 包括丁酸，苯丁酸和异戊酸及其盐 ; 包括环氧酮基的环四肽结构 如trapoxin B, HC-toxin等; 对于这类化合物来说，体积较大的环肽结构能够与管道入口处的凹槽紧密结合，酮羰基可以与HDAC中袋装管道中的Zn离子和极性氨基酸残基相互作用，环氧基能使HDAC中的活性位点烷基化，不可逆地抑制HDAC酶的活性。若将环氧基换成羟胺酸，则表现出对HDAC的可逆性抑制。; 酰胺类 包括 MS-275, CI-994和CS055; 其他 ;目前正处于临床研究的HDACi; CS055 phase I, Chipscreen Biosciences 适应症：实体瘤，血癌; CBHA 临床前，aton pharma ; PXD101 （belinostat) Phase II TopoTarget 适应症：乳腺癌，结肠癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌; CRA-024781 phase II Pharmacyclics 用于治疗复发的实体瘤; R-306465 phase I Johnson Johnson; HMBA 做到III