当代有机药物合成关环及开环.pptVIP

* * 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(8) · 6 5 1 · * 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(8) · 6 5 1 · * 生产方法：??? 197g4-甲硫基苯甲酮溶于700mL甲醇和350mL二氯甲烷中，在30min内加入881gMMPP，在室温搅拌3h。过滤，滤液用2L饱和碳酸氢钠水溶液和1L饱和食盐水洗。水溶液再用2L二氯甲烷萃取，萃取液和有机层合并，干燥，浓缩，得240g白色固体的4-甲磺酰基苯甲酮。??? 174g4-甲磺酰基苯甲酮溶于2.5L氯仿，在－5℃下，加入20mg三氯化铝，再加入40mL溴在300mL氯仿中的溶液。反应后，加入1.5L水，分去氯仿，水层用1L乙酸乙酯萃取。萃取液合并，干燥，浓缩。粗品用50/50的乙酸乙酯/己烷重结晶，得210g白色固体的2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮。?????在20℃，27.4g苯乙酸和60g2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮溶于630mL乙腈，再缓慢加入30.8mL三乙胺。在室温搅拌20min后，用冰浴冷却。缓慢加入60.1mLDBU，搅拌20min至反应完全。用1mol/L盐酸酸化(颜色从深棕色变为黄色)，然后加入2.4L冰水混合物，搅拌少许。过滤析出的沉淀，少量水洗，得到64g湿的粗品。将其溶于750mL二氯甲烷，加入300g硅胶。浓缩至略干，剩余物装入硅胶柱的顶部，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷层析。展开液浓缩后，得36.6g产物。收率58%。 * Celecoxib ：Pfizer （1998） * 在药理、毒理及临床应用等方面进行了大量的极为严谨的创新性药理学研究试验。药效学研究结果表明该药抗缺血脑内的脂质过氧化、清除自由基、抑制自由基引起的脂质过氧化和细胞坏死，对脑缺血造成的脑损伤有确切的疗效。是治疗脑梗死的一线用药。 依达拉奉由日本三菱东京制药株式会社（MTP）独家研制开发，2001年4月4日获日本厚生省批准，同年6月在日本上市，商品名为Radicut，并被授予“独创性奖”殊荣。在日本的零售价为9331日元/支，上市当年销售额为300亿日元。 ???? 依达拉奉在中国于2003年由先声药业首先开发成功上市，商品名“必存”，属于二类新药。随后，吉林省博大制药有限公司也获准生产，商品名为“易达生”。截至2010年3月，SFDA共批准了6家药企生产这一品种，另外4家是国药集团国瑞药业、昆明积大制药有限公司和吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司、河北医科大学生物医学工程中心。 * 1.陈海生，蔡晓军 江珧毒素A的全合成 中国海洋药物 2000年第2期第19卷 译文文摘 * Raymond K.Mackie，David M.Smith and R. Aitken.Guidebook to Organic Synthesis Third Edition. Examples 7.3 电环化闭环 如果6个π-电子包含在同一分子之内，类似的再分配便可发生在分子内，人们就将这种分子内的周环过程称为电环化(electrocyclic)反应： 电环化(Electrocyclic)反应 7.4 开环反应 主要用途： (i) 合成双官能团分子： 在开环反应的产物中，被断裂的化学键的每一端的原子上都带有官能团；开环反应则可以提供一种合成含有双官能团分子的途径，其分子的官能团被几个其他的原子隔开。 (ii) 合成大环化合物： 在一个双环或多环分子中，断裂被两个环所共用的化学键，可以导致一个中等的或大环的分子的产生，而这些中环和大环分子则很难以用其他方法来制备。 4.1 水解、溶剂解和其他亲电试剂与亲核试剂的相互作用 7.4.2 氧化和还原开环反应 7.4.2 氧化和还原开环反应 Example 抗老年痴呆药物：他克林 (Tacrine)中间体的合成。 日本盐野制药株式会社: (1994) 乙酰胆碱酯酶抑制剂。 2-Aminobenzonitrile 7.4.3 周环开环反应 逆迪尔斯-阿德耳反应(retro-Diels-Alder reaction) 科普重排(Cope rearrangement) 用于合成大环化合物 氧化-科普”重排(‘oxy-Cope’rearrangement) 7.6 实例 实例7.1 2,3-二甲基环戊-2-烯酮 (50) 7.6 实例 实例7.2 4-甲氧基环己基-1,4-二烯醛 (51) 7.6 实例 2-甲基苯并噁唑 (52) 逆向合成分析 苯并噁唑的合成方法 2, 9-二氮杂菲 (53) (i) 可以将产物看作异喹啉，从而可以采用标准的异喹啉合