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心血管活性物质与心血管疾病Role of Cardiovascular Bioactive Substances in Cardiovascular Diseases 北京大学医学部生理系北京大学第一医院心血管病所唐朝枢 一. 心脏和血管具有内分泌功能 心脏和血管的：内膜、中膜、外膜及心包各组织， 肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、吞噬细胞等各种细胞。 Endocrine, Paracrine, Autocrine,Intracrine. Homeostasis in cardiovascular system. Renin-Angiotensin-Aldosterone system. ANP,BNP and CNP system. L-Arg/NOS/NO pathway Heme/Heme oxygenase/CO pathway Adrenomedullin Calcitonin gene related peptide (CGRP) 二. 反向功能研究 (反向生物学） ---发现新的心血管活性物质 传统生/药理学：疾病状态 ? 内源活性物 ? 受体 和 / 或生物学效应 ? 药物 ? 内源活性物 反向生/药理学（I）：疾病状态 ? 生物学效应 ? 药物 ? 受体 反向生/药理学（II）：受体 ? 内源活性物 ? 生物学效应 ? 疾病状态 ? 药物 “一天一肽” 2. 几种新发现的心血管活性肽 (1) Urotensin II （1999） 目前已知最强的内源性缩血管物质- 参与高血压心肌肥大的发病：心肌UII受体最大结合力及受体亲和力增强。 (2 )生长素（ghrelin）（1999） 28个氨基酸残基，是生长激素促分泌素受体的内源性配体，调节机体生长发育、刺激糖异生、增加摄食、减少脂肪利用促进肥胖，被称为“终极代谢激素” 。 Intermedin1-53的心肌含量和受体结合测定 （5）松弛素(Relaxin, RLX) 3。血管钙化发病的活性肽机制 血管钙化的活性肽机制:并不直接作用于钙磷代谢的血管组织局部的旁分泌/自分泌功能紊乱，最终导致血管壁细胞向成骨细胞表型转化以形成血管钙化。 血管壁细胞Adrenomedullin（ADM）/ADM receptor系统是抗血管钙化形成的重要防御体系，其机制可能与cAMP/PKA途径和MAPKs途径被激活有关。体内和体外实验都证实外源应用ADM具有显著防治血管钙化的作用。 活性多肽功能多样性和分子内调控—Adrenomedullin (ADM) ProADM源不同肽段间的相互作用 (1) On PreproADM gene expression in VSMC. (3) On the NO production and NOS activity in the rat aorta (5) On in vivo vascular calcification in rat 四. 新的心血管气体信号分子－－H2S 内源性（代谢性）气体信号分子 L-Arg/NOS/NO pathway Heme/HO/CO pathway (L-Met)L-Cys/CBS,CSE/H2S pathway NO2, NH3, SO2…??? 内源性H2S代谢途径 H2S---CNS的递质 Responsive to neuronal excitation by Ca2+and calmodulin-mediated pathway Enhancing the NMDA receptor-mediated responses by induced cAMP modifying long-term potentiation (LTP) modulating hypothalamus–pituitary–adrenal axis function 大鼠心血管组织中存在内源性CSE / H2S Pathway 心血管CSE表达和活性 内源性H2S含量 Rat serum concentration: 45.6 ±14.2 μmM 不同血管产量 Thoracic aorta: 33.7 ±2.2 nmol/min/g protein Portal vein: 19.6 ±2.8 nmol/min/g protein Pulmonary artery: 5.31 ±0.7 pmol/min/mg wet tissue Mesenteric artery: 6.17 ±0.56 pmo