药物化学第三章-药物结构及生物活性.pptVIP

　　药物化学 本章主要内容 第一节 药物的结构与活性的关系 影响药物到达作用部位的因素 药物-受体的相互作用对药效的影响 第二节 定量构效关系 第三节 计算机辅助药物设计 CADD 一、影响药物活性的主要因素 决定药物发挥药效的两个决定因素： 药物在作用部位 达到有效浓度 药物与受体的 作用强度（亲和力） 二、药物的理化性质对活性的影响 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 药代动力学性质(吸收、转运、分布、代谢、排泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。 药代动力学性质由药物理化性质决定。 药物理化性质主要有 溶解度 分配系数 解离度 1.溶解度、分配系数对药效的影响 1.溶解度、分配系数对药效的影响 2.酸碱性和解离度对药物的影响 很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中可部分解离 解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运 非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收 解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定 药物发挥作用应有适当的解离度 药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收 离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运 预测药物离子化程度 2.酸碱性和解离度对药物的影响 弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离，99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无法·吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入神经系统。 解离度对药物活性的影响 三、药物和受体间的相互作用对药效的影响 1.药物和受体之间主要的相互键合作用 离子键 偶极-偶极作用 范德华力 疏水键 氢键 2.药物结构中的各官能团对药效的影响 3.药物分子的电荷分布对药效的影响 4、立体因素对药效的影响 药物的立体因素对药效有较大影响 主要包括: 药物分子中官能团的距离对活性的影响 由于药物构型和构象不同而形成的几何异构 光学异构和构象异构对药物活性的影响 (1)药物分子中官能团的距离对活性的影响 药物与受体作用时，一些药效团的特征原子需要与受体的相关位置相匹配，这些原子间的距离对它们之间的作用会产生距离上的互补性。 （2）几何异构对药效的影响 产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异 （3） 对映异构对活性的影响 一个有活性，一个没有活性(氯霉素) （3） 对映异构对活性的影响 具有相同的类型的活性，但活性强度有显著差别（ 异丙肾上腺素） （3） 对映异构对活性的影响 不同对映异构体产生不同类型的生物活性（氯胺酮） （3） 对映异构对活性的影响 两种对映异构体产生相反的作用（多巴酚丁胺） （4）构象异构体对活性的影响 药物的能量最低构象称为优势构象 受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与受体结构互补的构象。 构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？ 相同一种结构，因具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性。 只有特异性的优势构象才能产生最大活性：构象不同，产生生物活性的的强弱不同。 等效构象：又称构象的等效性，指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广义的相似构象。 第二节 定量构效关系 定量构效关系(QSAR) 选择一定的数学模型，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。 数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化 定量构效关系的建立 定量构效关系 试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系 Hansch分析法 Hansch分析法的一般操作过程 计算机辅助药物设计 CADD 由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预测等，均由计算机来完成 将药物-受体作用可视化 CADD 1.基于受体结构的药物设计—直接法 用于受体的蛋白三维晶体结构已知的情况下 基于小分子的药物设计则相反 1.基于受体结构的药物设计—直接法 分子对接（Docking) 指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识别而产