靶向药物治疗.pptVIP

肿瘤分子靶向药物治疗进展概述 传统化疗 生长快速的肿瘤细胞 靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌病因，选择性强。 分子靶点的分类及其药物 小分子靶向药物 作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物； 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。 吉非替尼 口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂 2002年6月率先在日本上市 2003年5月获美国FDA批准上市 2005年2月26日正式在我国上市 目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC 吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TK ISEL临床试验 评估IRESSA延长肺癌患者生存期 共有1692例NSCLC患者参加 结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月) 但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01) 厄罗替尼 口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂 NCIC BR.21临床试验 一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示 Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期(6.7个月)比安慰剂组(4.7个月)明显延长,并能显著改善症状,治疗组的客观应答率为9%,而安慰剂组只有1%。 基于这个试验结果,美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者。 单克隆抗体 单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。 优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。 西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)爱必妥 EGFR的IgG1单克隆抗体 直接对抗细胞外EGFR配体,抑制肿瘤生长 耐受性好,最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。 建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2。 主要治疗直肠结肠癌（CRC）。 K-RAS基因及其表达的K-RAS蛋白 K-ras基因是一种原癌基因。是编码一个GTP结合蛋白的癌基因。表达产物是细胞表面受体如EGFR等信号传导通路上的重要蛋白（K-ras蛋白）。此蛋白对细胞的存活、增殖和分化起重要的调控作用。 K-ras蛋白控制着EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后信号传导下来的重要的路径，就是说必然要通过这个途径来进行肿瘤信号往下传，传完以后肿瘤细胞才能增值、分化、生存，如果传不下来了信号下不来了，就没有生存能力了，没有繁殖能力了，细胞就会死掉。 K-ras在结直肠癌进展方面起到重要作用，它也是一个关键的基因，是通过EGFR下传途径的关键基因。  靶向药物及治疗的特点 2、小分子靶向药物是口服剂型，患者可以在家里治疗，不需要住院。从而解决了很多病人生活上的困难。大大提高了患者的生活质量，有望恢复往日的生活，部分患者甚至还能重新返回工作岗位。 3、个体化治疗： 赫赛汀治疗乳腺癌前需要检测HER2是否阳性。 爱必妥治疗直结肠癌前需要检测Kras基因是野生型 还是变异型。 是否检测EGFR？要怎样检测EGFR？ Trastuzumab（曲妥珠单抗）赫赛汀 抗肿瘤机制 95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 和特异性，显著降低免疫原性。 作用机理： ?拮抗整个HER-2网络的生长信号传递 ?加速HER-2蛋白受体的内化和降解 ?通过 ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞 ?下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子 曲妥珠单抗用于治疗经过手术和标准化疗后的HER2基因表达阳性乳腺癌。 乳腺癌患者需要检测HER2是否过度表达（阳性） 只有HER2为阳性的患者才能接受曲妥珠单抗的治疗 曲妥珠单抗的常见不良反应为 发热反应 心功能障碍（充血性心衰）发生率低 肿瘤血管生成理论 Judah Folkman 教授 *1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。 *肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。 *大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。 波士顿儿童医院医疗 中心外科教授