第十一章 肿瘤遗传学.pptVIP

* Wilms瘤　　 由Max Wilms医师于1899年首先予以描述，又称肾母细胞瘤。肿瘤起源于后肾胚基组织，为儿童期肾脏最常见的恶性肿瘤，多发生于儿童，偶见于成人。多数为散发性，但也有家族性病例的报道（占1%—2.4%），以常染色体显性方式遗传，伴不完全外显性。部分病人伴有不同的先天畸形。 肾母细胞瘤的发生与位于11q13的WT-1基因（Wilms tumor-associated gene）的丢失或突变有关。 * （一）Bloom综合征（MIM 210900） Bloom综合征（Bloom syndrome，BS）的临床特征 身材矮小、免疫功能缺陷、面部红斑、颜面部畸形， 肿瘤、白血病（30岁前）；犹太后裔（179：57） 。 二、常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 染色体不稳定综合征 * Bloom综合征患者的细胞遗传学改变 染色体不稳定性（chromosome instability） 基因组不稳定性（genomic instability） ? 细胞株染色体断裂 结构畸变；颊粘膜间期细胞 微核。 ? 姐妹染色单体交换（sister chromatid exchange，SCE）。 ? 编码序列之间，非编码序列之间——断裂性突变。 ? 短期培养淋巴细胞——四射体。 * BrdU 5－溴脱氧尿苷 dT 脱氧胸苷 * 基因定位于15q26.1 基因全长4.5 kb，ORF长4251 bp 蛋白质为159 kDa，1417个氨基酸残基 编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员 Bloom综合征 BLM基因 * Bloom综合征的分子遗传学诊断 体外培养细胞 BLM 基因组DNA PCR扩增全长cDNA SSCP技术筛查 异常片段——序列分析 Bloom综合征的细胞遗传学诊断 正常细胞 SCEs 10 Bloom患者细胞SCEs ：50 — 100 短期：T、B淋巴细胞，骨髓细胞 B淋巴细胞系（EB病毒转化） 长期 T淋巴细胞系 成纤维细胞系（SV40转化） * 3、分子遗传学 BLM基因 AR 15q26.1 转录 4.5kb的mRNA , 有效可读框——4251个核苷酸残基。 　　　　　　　　　　 翻译 蛋白质159 kD、1417 aa 基因编码产物：RecQ DNA解链酶 DNA依赖性三磷酸腺苷酶 　　　　　　　　 DNA解链酶　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 蛋白质的生物学功能：修复 BLM基因突变 突变型blm蛋白缺乏RecQ DNA解链酶活性　　　　　　　 无法修复异常的DNA结构 染色体不稳定性 * （二）Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA） （MIM 227650） 1927年，Fanconi报道兄弟三人间患一种综合征，表现为先天性畸形、贫血，骨髓脂肪化，至今文献记载的病例已超过l000例。本病无种族或地区差异，一家中可见多人发病。? 【临床表现】 　　本病为一种常染色体隐性遗传，多5－10岁发病，男：女人约1.3：1，属于先天性再生障碍性贫血。患者智力低下，发育差。随年龄增长逐渐出现发育停滞现象。血象提示全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。贫血为正细胞或稍大细胞性。一些病例红细胞寿命缩短，血红蛋白F增加，骨髓增生减低，但发病初期可增生活跃。浆细胞和组织嗜碱细胞增多。这类病人除有典型再障表现外，还伴有多发性的先天畸形(皮肤棕色色素沉着，骨骼畸形、性发育不全等)。其病因可能是染色体的异常。同时，还会伴有精子减少等其它特征，经常与其它疾病伴发。 * 特征：AR，1/350000 ；全血细胞减少症。 骨骼畸形、小头、眼裂小；肾畸形、心血管畸形 皮肤色素沉着、咖啡牛奶样色斑。 儿童期癌发增高（急性单核细胞性白血病）。 There are at least 13