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抗帕金森氏病药物 简介 帕金森氏病病因学 抗帕金森氏病药物 抗帕金森氏病药物(Antipakinsonism Agents)一、简介 帕金森氏病--中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病 运动迟缓、运动减少、肌强直、肢体不自主抖动和姿势障碍 主要发作在40-80岁人群，多见于55-65岁 帕金森氏病主要病变是在脑部的黑质及纹状体 黑质是负责制造并贮存神经递质多巴胺(Dopamine,DA) 纹状体环路向纹状体输送多巴胺 多巴胺为纹状体的抑制性神经递质，乙酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质 帕金森氏病患者 纹状体中的多巴胺减少，而乙酰胆碱含量不变，破坏了DA与乙酰胆碱之间的平衡，结果表现为多巴胺的制造减少，而乙酰胆碱的作用相对亢进。 近年的研究证实 患者脑内其它神经递质 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺(5-HT) γ氨基丁酸(GABA) 乙酰胆碱等也参与了发病过程 二、帕金森氏病病因学 遗传因素 多巴胺氧化 环境危险因素（MPTP） 遗传因素 流行病学研究发现，PD的家族史也增加了患病的危险性 特定的基因假设认为：家族性PD病人的染色体α-同核蛋白的基因发生突变 另有研究表明PD的发生可能与线粒体DNA异常有关 多巴胺氧化 PD的发展过程中，DA本身转化为化学氧化的活性物质，包括苯醌、过氧化物和自由基 在DA代谢产物中，单胺氧化酶(MAO)催化氧化DA和其它单胺神经递质产生过氧化氢，与过氧化物通过Haber-Weiss氧化还原反应产生细胞毒素自由基(HO.)。DA的自我氧化能产生相应的细胞毒素苯醌 多巴胺毒性产物（过氧化氢、羟基自由基和苯醌） 随着老龄化，这些化合物的毒性作用造成DA神经元的损失，以每十年13%的速率减少。若损失超过60-70%，显现PD的临床症状 锰离子也能催化氧化DA,锰的神经毒性中也可发现苯醌 ? 环境危险因素 西太平洋的神经退化的PD病人的先天性的形式不属于基因或感染病因，可能与毒性因素有关 在安第斯山脉的锰矿中发现具有PD样症状的神经毒性疾病的患者，他们具有颤抖、运动迟缓、肌张力异常和精神障碍等特征 在加拿大魁北克农业区使用特定的杀虫剂，也造成PD高发生率 流行病学研究发现抽烟者中PD发生率低于不抽烟者 香烟中的化学成分，包括尼古丁能保护不与PD神经药理学相关的环境或内源性毒素的影响 香烟中的一氧化碳能解毒环境或内源性毒素，包括DA 中的神经毒性自由基。香烟中的物质或他们的代谢物还能抑制MAO 尸检发现抽烟者脑中的MAO-B活性比非抽烟者低40%，显示低的PD发生率 MPTP 对于中脑产生DA的细胞来说， N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）是潜在的和选择性的神经毒素 MPTP在人体和猴子中产生与先天性PD的神经病理学和运动障碍相近的帕金森综合征形式 重大的发现源于一个偶然发现 MPPP的结构与麻醉止痛药阿法罗定的N脱甲基物类似与止痛药度冷丁的酯类似 MPTP是产生帕金森综合征的神经毒素 由MPTP在先天性PD病人引起的临床和神经药理学上的帕金森综合征特征和由其它毒素、金属、病毒、遗传或其它方法引起的特征类似 理解MPTP神经毒素的分子病理生理学有助于弄请先天性PD病人出现的神经退化的机理 从MPTP化学结构看，该化合物不存在活性基团，但可以经过代谢变成活性衍生物。 研究发现脑中的MAO-B可催化氧化MPTP烯丙基上的α-碳，变成中间体1-甲基-4-苯基-2,3-二氢吡啶盐（MPDP+）。 这一不稳定物质可通过自身氧化转化成较稳定的活性物质1-甲基-4-苯基吡啶盐（MPP+） MAO-B抑制剂可预防灵长类动物出现MPTP引起的帕金森氏症，MPP+是MPTP主要的毒性代谢物，能毁坏DA神经元。 大量研究指出MPTP经MAO-B代谢为MPP+是黑质纹状体退化的原因 在DA黑质细胞内，MPP+和黑色素结合，慢慢释放，维持细胞内的浓度， 抑制DA神经元中线粒体的呼吸作用 MPP+还能取代DA从突触前的小泡进入细胞质被氧化，造成DA神经元的退化 偶然发现和对MPTP引起的帕金森氏症机理的科学研究极大地推进对先天性PD发病机理的研究，密切关注神经元内的氧化代谢 大量数据显示先天性PD病人在生物化学上线粒体呼吸的缺失，使PD病人脑中黑质纹状体中线粒体复合物Ⅰ的活性比正常人低30-40% 线粒体机能不良和氧化代谢是PD病人黑质细胞退化理论的组成部分 三、抗帕金森氏病药物 1. L-多巴的代谢和治疗 2. 多巴胺D受体激动剂 3.多巴胺受体加强剂 4.抗胆碱药 5.腺苷受体拮抗剂 6.谷氨酸受体拮抗剂 7.5－羟色胺激动剂 对于PD的有效药物治疗仍是减轻症状 部分补偿黑质中DA的减少，通常直接刺激DA受体，增加它的合成