第十二章 肿瘤遗传-15-11-5.pptVIP

视网膜母细胞瘤家系 家族性视网膜母细胞瘤 散发性视网膜母细胞瘤 A B A、AD遗传，通常早发，为双侧性 B、多基因遗传，通常晚发，为单侧性 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene, TSG) 视网膜母细胞瘤杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)和隐性致癌机制 细胞类型 遗传型（双侧） 散发型（单侧） 缺失型 体细胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/- 肿瘤细胞 rb/rb或rb/- rb/rb或rb/- rb/-或-/- 癌家族(cancer family) 家族中发病率高，发病年龄早，AD遗传，肿瘤部位及性质可不同。 癌家族综合征I型：腺癌为主，如G家族 癌家族综合征II型：乳腺癌为主，如Li-fraumeni (LFS)综合征。 癌家族(cancer family) -breast cancer; -glioblastoma; -lukemia; -lung cancer; -pancreatic carcinoma; -sarcoma; -Wilms tumor 肿瘤抑制基因及其蛋白质产物的功能 基因 遗传性肿瘤 存在体细胞突变的肿瘤 蛋白产物的功能 RB1 视网膜母细胞瘤 小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌 转录调节因子；E2F结合区 TP53 Li-Fraumeni综合征 存在与50%的肿瘤 转录因子；调节细胞周期及凋亡 APC 家族性结肠息肉症 结肠直肠癌、纤维样肿瘤 与微管结合，调节β-catenin蛋白活性 WT-1 WAGR Wilms瘤 转录因子 NF-1 1型神经纤维瘤 黑色素瘤、神经母细胞瘤 P21RAS-GTP酶 PTEN 多发性错构瘤 胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌 磷酸酶；抑制细胞周期依赖激酶(p27) 基因 /定位 遗传性肿瘤综合征 体细胞突变的肿瘤 产物功能 CDK4/12q14.2 家族性恶性黑色素瘤 黑色素瘤 周期依赖性激酶 CDKN(P16) /9p21.3 家族性恶性黑色素瘤 黑色素瘤、胰腺癌、Li-Fraumeni 综合征 周期依赖性激酶抑制因子 EXT1；2/8q24；11p11 遗传性多发性外生骨疣 骨癌 糖基转移酶（信号传导因子） HRPT2(CDC73) /1q31.2 甲状旁腺功能亢进 甲状旁腺瘤、下颌纤维瘤、胰腺癌、肾皮质腺瘤 细胞分裂周期蛋白 MEN1/11q13.1 1型多发性内分泌肿瘤 肾上腺瘤、垂体瘤、胰岛细胞癌、肺癌、甲状旁腺癌 信号传导因子 NF1/17q11.2 1型神经纤维瘤病 神经纤维瘤、神经母细胞瘤、脑脊膜瘤 RAS相关-GTP酶（信号传导因子） NF2/22q12.2 2型神经纤维瘤病 神经鞘瘤, 脑脊膜瘤, 室管膜细胞瘤、听觉神经瘤 生长负调控因子 PTCH/9q22.3 遗传性基底细胞瘤综合征(Gorlin 综合征) 皮肤基底细胞癌、髓鞘母细胞瘤 信号传导因子 VHL/3q25.3 Von-Hippel Lindau 综合征 肾细胞癌、脑血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤 信号传导因子 部分肿瘤抑制基因及其相关蛋白产物功能 Comparison of oncogenes and tumor suppressor genes 特点 原癌基因 肿瘤抑制基因 基因属性 正常生长和增殖必需 增殖负调控,分化必需 遗传损伤 点突变,转位,基因扩增 点突变,等位基因丢失 致癌方式 显性突变,杂合子致癌 隐性突变,纯合子致癌 遗传方式 体细胞突变,不遗传 部分种质突变,可遗传 多见癌肿 白血病,淋巴瘤 实体瘤 基因组稳定性变异 基因组稳定性变异有别于染色体变异、原癌基因以及肿瘤抑制基因的另一类遗传损伤，涉及细胞内DNA修复系统的缺陷，是与细胞癌变相关的第四类遗传变异，也能引起细胞癌变。 遗传损伤属基因组稳定性守护基因(genomic stability caretaker)的突变。 常见的细胞遗传学变异多见于结直肠癌病人的微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)。 microRNA与细胞癌变 某些非编码基因转录的调控性小RNA (microRNA, miRNA)也参与了细胞癌变的过程。见表观遗传一章。 人类基因组内约有250个miRNA的基因。 多数miRNA由18～25个核苷酸组成，主要功能是RNA介导的基因表达负调控；它通过诱导目标mRNA降解或阻止mRNA翻译，特异地靶向抑制目标编码基因的表达。 肿瘤相关的信号传导通路 信号传导通路主要由一系列蛋白因子（信号分子）及其受体、蛋白激酶以及抑制因子等组成一个连锁反应的传导体系，以此调控包括细胞周期在内