药物化学--β-内酰胺类抗生素.pptVIP

β-内酰胺类抗生素 抗生素的战争：从青霉素到β-内酰胺类抗生素 二、青霉素类 青霉素钠 本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性。 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量的盐酸中溶解。 青霉素类的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β-内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭，易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β-内酰胺环破裂。（与碱性条件下分解一致） 在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。 主要用于革兰阳性菌引起的全身或局部严重感染，应盛于严封或者熔封的灭菌干燥容器内，并置于阴凉处保存。现用现配。 知识链接——青霉素过敏反应机制 （二）半合成青霉素 （三）典型药物 性 质 本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。 本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度为+195°~ +214°。 苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处有最大吸收。 本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。 阿莫西林 Amoxicillin 性 质 三、头孢菌素类 性 质 头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium 性 质 四、非经典β-内酰胺抗生素和 β-内酰胺酶抑制剂 知识拓展—切勿滥用抗生素（耐药基因传递和超级细菌产生） 实例分析 下列用药合理吗？ 某男，30岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？ 超级细菌 视频欣赏 为什么青霉素G不能口服?其钠盐为什么必须做成灭菌粉末应用于临床? 青霉素G为天然的抗生素,其基本母核由四元的β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成,环的张力较大，另外结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，生成变质产物。如在酸性条件下，随着pH不同，因电子转移而引起重排，最终分解为青霉醛和青霉胺，因此，青霉素G不能口服。青霉素G钠遇水易发生水解，因此，要把它做成灭菌的粉末，临用前现配制。 课堂练习 分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH8，使青霉素G失效。 过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原源于β-内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径之一。 在α位引入吸电子基团 阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。 在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基 使酶作用的适应性降低从而增加了β-内酰胺环的稳定性。 在侧链α位引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等 扩大了抗菌谱。 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 苯唑西林钠 Oxacillin Sodium 化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。 【结构特点】 根据电子等排原理以异 唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。 ·H2O 化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氧基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄青霉素。 · 本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中 （1mg/ml）比旋度为+290°~ +310°。 具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基； 碱性功能基：氨基） 多聚合反应（α-氨基的强亲核性 ） 头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由天然的头孢菌素C经结构改造而得。头孢菌素C的母核为四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠合体系，侧链为亲水性的D-α