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人类疾病动物模型 Animal Model of Human Diseases 马 芸 gz_mayun@ 2007.10.18 学习内容 概念 意义 动物模型的分类 疾病动物模型举例—肿瘤动物模型 疾病动物模型举例—粥样动脉硬化 疾病动物模型的设计原则 疾病动物模型注意事项 学习要点 1、人类疾病动物模型概念 人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相关实验材料。 2、人类疾病动物模型意义 替代： 避免了人体实验造成的风险和伦理问题。 潜伏期长，病程长和发病率低的疾病 可控： 品系，感染病原体 实验环境 方便： 样品收集 结果分析容易（统计）； 人畜共患病比较，研究疾病机理 3、人类疾病动物模型分类： 按产生原因分类： 自发性动物模型(spontaneous animal model) 诱发性动物模型(induced animal model) 基因工程动物模型(genetically engineering animal model) 按系统范围分类 疾病的本基病理过程：炎症，肿瘤，休克 各系统疾病动物模型：心血管、呼吸、消化、职业病 按模型种类分类 整体动物、离体器官和组织、细胞株等 3.1.自发性动物模型 定义：是取自动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过定向培育而保留下来的疾病模型。 种类： 突变系的遗传疾病模型 近交系的肿瘤疾病模型 优点： 人为因素少，相似性高 缺点：来源较困难，种类相对少 3.1.1自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR Rat) SHR Rat 141/203 mmHg HR 390 Normal Rat 121/ 84 mmHg HR 380 3.1.2严重联合免疫缺陷小鼠 （Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID mice） 3.2.诱发性动物模型 定义：通过物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或病毒使动物患相应的传染病。 优点：能在短时间内复制出大量疾病模型，实验条件易控制，重复性好。 缺点：和自然产生的疾病模型在某些方面存在一定差异。 3.3.基因工程动物模型 主要是基因工程小鼠: 小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。 小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。 分类： (1)转基因小鼠(transgenic mice） (2)基因敲除小鼠(gene knockout mice） (3)基因替换小鼠（gene knockin mice） 雄原核注射转基因小鼠 基因敲除转基因动物 4. 疾病动物模型举例14.1肿瘤动物模型 癌症成为第一位致死疾病 死亡率最高的10种癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、?宫颈癌、膀胱癌； 4.2肿瘤动物模型 4.2.1 自发性肿瘤动物模型 C3H 乳腺癌（100%） 129小鼠（生殖细胞肿瘤） 4.2.2 诱发性肿瘤动物模型 致癌物：黄曲霉素，甲基乙硝胺… 4.2.3 基因工程肿瘤模型 癌基因高表达：k-ras 敲除P53等抑癌基因（nature，1992） 4.2.4 人肿瘤移植动物模型 人肿瘤移植瘤模型意义 人肿瘤移植瘤模型在肿瘤基础研究中的意义 添加人为因子（致突变剂，癌基因，药物等）观察肿瘤病因及机理和治疗。 建立肿瘤细胞株：提供大量肿瘤组织供分析。 肿瘤移植瘤模型在临床肿瘤学中的意义 诊断和预后 ：建立平行模型，明确诊断和跟踪预后。 个体化疗有效试验：对于晚期和复发肿瘤有重要意义。 药物有效的标准：1.肿瘤不生长；2.肿瘤生长缓慢；3.肿瘤长出后又消失；4.肿瘤无转移；5.动物寿命延长。 人类肿瘤移植于动物的历史 免疫排斥问题 眼前房，脑内，地鼠的颊囊等免疫逃避部位 免疫抑制剂、射线照射的使用 裸鼠等自发免疫缺陷动物作为人类肿瘤受体 裸小鼠（Nude Mice）与肿瘤移植模型 第11对染色体基因突变 和近交系小鼠交配获得近交系裸鼠 无毛以及胸腺缺陷 SPF环境 BALB/c-nu的胸腺 肿瘤移植瘤模型制作方法 肿瘤组织块或肿瘤细胞皮下移植 腹腔内或肾包膜下移植 原位移植 移植瘤模型成功制作的影响因素： 肿瘤组织： 恶性程度：恶性和转移复发瘤成功率较高 种类：细胞系成功率活检标本 来源：淋巴瘤、骨肿瘤等难获成功 部位：肿瘤块的外周部接种易成活 裸鼠： 遗传背景：胰腺癌接种BALB/c 成功，NIH系失败 性别：雌激素依赖性