免疫抑制剂新进展.ppt

温州医学院附属第一医院移植中心 郑少玲 免疫抑制治疗的进展 免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原物质的反应性。临床上用以治疗某些自身免疫性疾病、器官移植中预防和治疗术后移植物引起的排斥反应和移植物抗宿主病，免疫抑制剂治疗是器官移植成功的基础。 概况 免疫抑制治疗发展的四个阶段 第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分 化的细胞 第二阶段 主要着重对T细胞的抑制研究:多克隆抗体（抗淋巴细胞球蛋白）和单克隆抗体 第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素 的问世 第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆 分类 激素类药物 肾上腺皮质激素（泼尼松或甲基强的松龙） 最早应用于器官移植 目前仍为抗排斥的一线药物 作用机制： ①阻断NF-AT的产生（活化T细胞核因子） ②抑制IL-2与其受体的结合 ③抑制CD28共刺激通路 ④干扰补体参与免疫反应 副作用：柯兴氏容貌、糖尿病、骨质疏松、感染、白内障、发育迟缓（儿童）等 抗代谢类药物 通过干扰DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴细胞的增殖 1、嘌呤拮抗剂 硫唑嘌呤（Aza）：通过在细胞分裂的s期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴细胞或B淋巴细胞克隆的增殖期，曾作为与糖皮质激素合用的一线药物 上世纪60-80年代被称为器官移植的Aza时代 Aza抑制自身免疫：HVGR、GVHR、DTH反应,也能抑制自身抗体生成 霉酚酸酯（骁悉、MMF）：非竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸合成，对淋巴细胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用较Aza强，肝毒性小，几乎取代Aza 咪唑立宾：抑制5’-磷酸化次黄嘌呤脱氢酶(Lnsinemonophosphate dahydrgenase，IMPDH)，活性阻止鸟苷酸的合成，从而阻断淋巴细胞增殖周期S期中的DNA合成。抑制机体的细胞免疫和体液免疫反应。同时能干扰细胞因子受体表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用。 2、嘧啶拮抗剂 来氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋巴细胞的增生 布列奎钠（Brequinar,BQR）：抑制线粒体内酶系统，阻碍该体内嘧啶合成 毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃肠反应、感染 神经钙调素抑制剂 通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成 环孢素A（CsA） CsA的问世开创了现代器官移植的新纪元 由真菌发酵产物中提取的化合物 分子结构为由11个氨基酸组成的环状多肽 口服是静脉给药的1/3 ，2-4小时达峰 肝细胞内质网及细胞色素P450酶代谢 新剂型微乳化CsA、药物动力学稳定，至今仍在器官移植中起主导地位 作用机理 ①对T淋巴细胞有高度特异性抑制作用 ②抑制T淋巴细胞合成和释放IL-2 ③对B淋巴细胞有一定影响 副反应 ①肝、肾毒性，高血压、高血脂、高血糖、神经毒、容貌损害等 ②可能导致慢性移植物失功：TGF-β 表达增加 他克莫司（普乐可复、FK506） 放线菌酵解产物中提取 与FK506结合蛋白（FKBP）结合而起作用，较CsA活性强10～100倍 抑制T淋巴细胞受抗原刺激后释放多种细胞因子 口服达峰时间1.5-3小时 由P450酶代谢 使急排发生率及严重性下降，可逆转急性排斥反应 副反应：高血糖（29-47%） mTOR抑制剂 mTOR（mammalian target of rapamycin） 雷帕霉素（西罗莫司 ） 抑制T细胞对IL-2及其他细胞因子的反应 与FK506结构相似，作用不同 与FK506联合应用对IL-2分泌及T细胞增殖反应呈拮抗作用 与CsA合用有协同作用 无肾毒性 副反应：高血压（一过性）、高血脂、高血糖 生物制剂 多克隆抗体：抗淋巴细胞球蛋白，免疫抑制作用可能与消除淋巴细胞有关，由人淋巴细胞（胸腺细胞）免疫马、羊、兔等动物后制取 单克隆抗体：OKT3，杂交瘤技术（鼠抗），免疫抑制特异性增强，主要针对T淋巴细胞 生物制剂为强有力的免疫抑制剂，应用于耐激素的难治性急排，也可应用于免疫诱导 副反应：发热、骨髓抑制、感染、血清病 抗CD25单抗（舒莱Basiliximab、赛尼哌Zenapax） 特异性强 安全、无肾毒性 不增加感染的发生率和感染种类 不增加淋巴瘤细胞增生性疾病的发生率 FTY720：冬虫夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1进行结构改造而成 作用机理： ①减少外周血淋巴细胞，诱导淋巴细胞凋亡，影响淋巴细胞的迁移 ②抑制