癌基因、抑癌基因与生长因子.ppt

教 学 要 求 熟悉病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因的概念。 了解生长因子的概念及原癌基因的激活机制 细胞的正常生长与增殖受两类基因调控： 正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数癌基因起作用； 负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑癌基因发挥作用。 癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。 第一节 癌基因（oncogene） 癌基因概念 病毒癌基因 细胞癌基因 癌基因产物及功能 一、癌基因概念 癌基因（ Oncogenes）：指细胞内控制细胞生长、增殖和分化的基因，当它的结构异常或表达异常时，可以引起细胞恶性转化。一般是指编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长分裂有关的转录因子等的基因。 原癌基因（Proto-oncogenes）又称细胞癌基因（ cellular-oncogene, c-onc） ：与病毒癌基因具有同源性而存在于正常组织细胞基因组中的静止或非活化状态的癌基因。如 c-myc、c-ras、c-src等。 病毒癌基因（virus oncogenes，v-onc.） ：是一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发生恶性转化的基因。如v-src等。 二、病毒癌基因(virus oncogenes) 鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图 三、细胞癌基因 （一）细胞癌基因的特点 普遍性：广泛存在于生物界中； 保守性：在进化过程中，基因序列呈高度 同源性； 重要性：表达产物精密调控细胞增殖、分 化和凋亡； 危害性：表达产物结构和数量上的变化， 可致细胞癌变或肿瘤生成。 四、细胞癌基因活化 激活因素：在某些条件下，如病毒感染、化学致癌物或电离辐射等，癌基因可被相继激活而异常表达，致细胞恶变以及肿瘤生成。不同的原癌基因在不同情况下，可通过不同的途径被激活，成为“活化癌基因”。 癌基因活化后的结果： 1. 表达时机改变 2. 过量表达 3. 产物异常 原癌基因恶性激活的机制 （一）获得启动子与增强子 （二）基因易位(gene translocation)或重排 （三）细胞癌基因扩增(amplication) （四）点突变(point mutation) （五）原癌基因甲基化程度降低而激活 (六)癌基因的协同作用 （一）获得启动子与增强子 （二）基因重排或染色体易位 染色体基因的易位和重排，可使原癌基因移至某些强启动子或增强子附近而被活化，表达增强，致使肿瘤生成。 如慢性粒细胞白血病的Philadelphia染色体为 t（9：22），使c-abl从9号染色体易位到22号染色体上的bcr基因旁，组成融合基因，表达bcr-abl融合蛋白，该产物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性。 （三）细胞癌基因扩增 即原癌基因的拷贝数增加。染色体的一部分过度复制，成为多拷贝基因。 如： 乳腺癌 —— erb B-2基因 神经母细胞瘤 —— N-myc基因，扩增与 疾病进展或临床阶段相关。 小细胞肺癌 —— myc家族基因 （四）点突变 在辐射和（或）致癌物作用下，细胞原癌基因发生点突变，可能造成其表达产物中氨基酸组成或结构改变，导致活化，至使肿瘤生成。 如：1982年，美国 3 家研究机构（麻省理工大学、国立癌症研究所和哥伦比亚大学）几乎同时发表实验结果：人膀胱癌细胞株EJ的恶性转化是由于其原癌基因 c-H-ras 发生点突变（EJ-ras 基因），导致Ras与GTP的结合不易分解而持续激活。 H-ras 正常细胞 GGC (12Gly) 肿瘤细胞 GTC (12Val) （五）原癌基因甲基化程度降低 （基因抑制消除） DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录的作用。 如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras基因比邻近正常组织中的明显降低，导致原癌基因激活。 (六)癌基因的协同作用 第二节 抑