贝诺酯片剂制备的方案.doc

PAGE PAGE 5 贝诺酯片剂制备方案（供参考） 一、阿司匹林的制备 1、制备原理 阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为： 阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135～140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。 利用醋酐在硫酸催化下形成乙酰正离子，进攻水杨酸中的酚羟基氧，从而完成乙酰化反应。合成路线如下： 2、试药及器材 1）试药 水杨酸（CP）、醋酐（CP）、98%浓硫酸（CP）、无水乙醇（CP） 2）仪器 （50ml、100ml、150ml）锥形瓶、（50ml、100ml）量筒、40ml布氏漏斗、250ml抽滤瓶、恒温水浴锅 3、制备步骤 1）酰化 在250ml的锥形瓶中，依次加入水杨酸30.0g、醋酐45 ml后，滴加浓硫酸5滴，轻轻地振摇，使水杨酸溶解加塞。再将锥形瓶放在已预热的水浴锅上加热至65～80℃，振摇，并保持温度20分钟。冷却至室温，待结晶析出后，加纯化水250ml，用玻棒轻轻搅拌，继续冷却直至大量的结晶完全析出。 2）抽滤 将布氏漏斗安装在吸滤瓶上，选择适宜的滤纸于布氏漏斗中，先湿润滤纸，再开减压泵，滤纸抽紧后，将上述待滤结晶溶液慢慢地倾入漏斗中，抽滤，得到的固体用约30ml纯化水分三次快速洗涤，并尽量压紧抽干，即得粗品。 反应终点控制：取一滴反应液于滤纸上，滴加三氯化铁试液一滴，不应呈现深紫色而显轻微的淡紫色 3）精制 将上步所得粗品置于250ml锥形瓶中，加入无水乙醇30ml，于水浴上微热溶解；另在100ml锥形瓶中加入纯化水80ml，加热至60℃；将粗品乙醇液倒入热水中，（如有颜色，加少量的活性碳脱色，如有固体析出，则加热至溶解。）;趁热过滤。滤液自然冷却至室温，即慢慢析出白色针状结晶，过滤，滤渣用50%乙醇3～6ml洗涤二次，抽干，热风干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），即得精品。 4、质量检验 1）性状 ①本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。 ②本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。 2）鉴别 ①取阿司匹林的细粉适量，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即得紫堇色。 ②取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。 3）检查 ①溶液澄清度 取本品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。 ②游离水杨酸 取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取盐酸溶液（9→100）1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密量取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml，加乙醇1mL，水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀）比较，不得更深（0.1%）。 ③易炭化物 取本品0.5g，依法检查（附录Ⅷ），与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。 ④炽灼残渣 不得过0.1%（附录ⅧN）。 ⑤重金属 取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。 4）含量测定 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20mL溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg 阿司匹林。 5、注意事项 1）酰化时所用仪器必须干燥无水。 2）刚开始加入原料和反应物时，勿将固体沾附至瓶颈壁上。 3）水浴加热时应避免水蒸气进入锥形瓶中，以防醋酐和生成的阿司匹林水解。同时反应温度不宜过高，否则会增加副产物（乙酰水杨酰水杨酸酯、水杨酰水杨酸酯等）的生成。 4）水浴加热反应时若有结晶析出仍继续在50～60℃反应，一定保持10分钟。 5）抽滤后得到的固体，在洗涤时，应先停止减压，用刮刀轻轻将固体拨松，用约5ml水浸湿结晶，再打开减压阀抽滤。 6）阿司匹林熔点为135～138℃，测定时先将传温液加热至130℃后，立即放入精品，快速测定。防止阿司匹林受热易分解，可产生多种物质使熔点下降。 二、贝诺酯的制备 1、制备路线 2、原料规格及配比 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 阿司匹林 药用 10g 0.05 1 氯化亚砜 5ml 0.05 1 吡啶