第九章 发育毒性与致畸作用.pptVIP

教学内容 概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价 现代研究对人类妊娠结局的认识 完全正常的健康婴儿＜50％ 不良妊娠结局： －着床后丢失30％。 －畸形：出生时，严重畸形2～3％， 轻微畸形14。 －功能异常：神经功能异常16～17％。 生殖毒性（reproductive toxicity ）（补充） 外来物质对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响，表现为外源化学物对生殖过程的影响，包括生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。 　思考题： 　　　比较生殖毒性和发育毒性。 阈值问题 有阈值 无阈值 五、已知的人类发育毒物或致畸物 思考题： 列表已知的人类发育毒物或致畸物的主要表现。 6.不良妊娠结局 （adverse pregnancy outcomes） 妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。 　包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。 案例分析讨论 橙剂成分：有机氯杀虫剂2,4-D和2,4,5-T混合物，另外还含有四氯二苯二噁英 （TCDD）。 TCDD是一种高残留、高生物浓缩和高生物毒性的物质。 研究表明，在橙剂喷洒地区越南百姓的血液中， TCDD的含量比没有受到橙剂污染地区高出135倍，个别地区甚至超出200倍。 动物实验和流行病学研究已证实， TCDD可导致胎体畸形、发育迟缓、死亡率增高、功能缺陷，并能引起孕妇胎盘重量减轻。 因此，橙剂导致了越南人畸胎率、流产率等发育毒性表现增加。 二、发育毒性作用的特点和影响因素： 发育毒性作用的不同时期： 　　着床前期，器官形成期，胎儿期，围生期和出生后的发育期 影响因素： 　　敏感期、遗传类型、剂量、母体毒性等。 （一）发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期 特点： －不同系统和器官的形成与发育不完全同步，速度不同，有先有后。 －不同的发育毒物可作用于不同发育阶段，产生不同的效应。 因此，孕体发育不同阶段接触各种发育毒物所引起的发育毒性表现不一样。 着床前期 （分化前期） 器官形成期 胎儿期 围生期和出生后的发育期 事件 发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床。 细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。 组织分化，生长和生理学的成熟。 细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。 时间 人类受精后第11-12d， 啮齿动物为最初的6d。 人类第3-8w， 啮齿类动物第1-3w。 人类从第56-58d起，直到分娩。 自怀孕第28w到出生后1w 特点 早期不易感期。大多为未分化细胞受损，很少发生特异的致畸。 致畸敏感期。 细胞增殖分裂速度快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感。 生长和成熟产生影响，这些改变在出生前表现不明显，需要出生后对子代观察和检查才能发现。 致癌物敏感期。细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。 结局 着床前丢失 结构畸形、 生长迟缓、 胚胎死亡。 生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。 儿童期肿瘤 外源化学物对发育各阶段的发育毒性作用（整理） 2.器官形成期特点 （1）各不同器官有特别 的敏感时间－靶窗 （target indows） （2）敏感期交叉重叠。 同一天染毒引起多个 器官受损； （3）相同剂量致畸物作用于敏感期不同发育阶段出现不同畸形。（末次月经服用反应停） 第35-37d，胎儿耳朵畸形和听力缺失。 第39-41d，胎儿上肢缺失。 第43-44d，胎儿双手呈海豹样3指畸形。 （4）同一致畸物，给予时间不同，产生不同畸形。 小鼠孕第8-12d不同时间给予环磷酰胺，均可引起足趾畸形，但随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。 受外源化学物的类型、暴露的时间和剂量而改变。 一般规律：所用的剂量高于该化学物致畸作用的阈剂量时，可使致畸范围扩大、程度加重，靶窗延长，再增大则可能出现胚胎死亡。 （二）发育毒性的剂量－反应模式和阈值问题 常见的发育毒性的剂量－反应模式 1．常见模式：细胞毒性致畸物，包括烷化剂、抗癌药、致突变物。 胚胎死亡 生长迟缓 结构畸形 0 100 特点：低剂量时，正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在；当剂量增加时，胚胎死亡占优势，可能出现全窝胚胎死亡。 同窝胎仔反应率％ 胚胎毒性剂量→→ 2．受试物有高度的致畸作用模式，较少见。 　　常见反应停、天然和合成的糖皮质激素及除草剂。 胚胎死亡 生长迟缓 结构畸形 0 100 特点：在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，及生长迟缓