3.抗生素(药物化学).ppt

第三章 抗生素 Antibiotics 概述 一、发展 二、定义 三、作用 四、分类 五、作用机制 六、存在的问题 概述 1928年，Fleming发现青霉素 1929年，Fleming发表论文 1935年，Florey、Chain开始研究抗菌物质 1939年，Chain分离到青霉素 1940年，发表论文于《柳叶刀》，三人见面 1941年，临床用于一个划破脸伤口感染的病人同年，二人前往美国，青霉素工业化 1942年，美国20家公司可以生产 我国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。 2011年4月7日是世界卫生日的主题——“抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。 第一节 β-内酰胺类抗生素 一、概述（一）基本结构 常见母核 （二）分类 经典的β-内酰胺抗生素 非经典的β-内酰胺抗生素 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的β-内酰胺 青霉素和肽聚糖的末端结构构象类似 竞争性地和酶活性中心以共价键结合 构成不可逆的抑制作用 选择性 1、对人毒性小，对真菌无效 2、对G+作用强，对G-作用弱 3、繁殖期杀菌剂 4、不宜与四环素、大环内酯、氯霉素等速效抑菌药合用。 （四）耐药性 1、产生β-内酰胺酶 2、靶点结构改变，使药物对其亲和力降低 3、细菌细胞壁通透性改变， 使药物不能进入 4、主动外排机制 （五）过敏反应 主要抗原决定簇：β-内酰胺类抗生素在生物合成时裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋白的结合物。 次要抗原决定簇：其他分解产物如青霉醛、青霉胺等。 另外，生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物也可诱发过敏反应。 青霉素钾 【性质】 1、酸性 2、不稳定性（1）分解反应 强酸性（开环） 弱酸性（分子内重排 ） 碱性条件或酶 （2）聚合反应 3、鉴别 （1）异羟肟酸铁盐反应 （2）钾盐焰色反应：紫色 （二）半合成青霉素 1、耐酸青霉素 2. 耐酶青霉素 2. 耐酶青霉素 3. 广谱青霉素 启示：青霉素N （阿地西林 ） 原料：6-APA 1，酰氯法 2，酸酐法 3. DCC法 三、半合成头孢菌素类 头孢比青霉素稳定原因？ （三）改造及构效关系 Ⅰ、7位的酰胺侧链，决定抗菌谱，增加抗菌活性。 头孢噻肟钠 注：7位引入顺式氨基噻唑肟，提高对酶的稳定性，扩大抗菌谱。 Ⅱ、7α位引入甲氧基，称头霉素类，增加了药物对酶的稳定性。 Ⅲ、5位S，用生物电子等排体-O-，-CH2-替代时，影响抗菌效力，新型、广谱和长效。 氧头孢菌素 碳头孢烯 Ⅳ、3位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学的性质。 ⅡV、2位羧基酯化，长效 3位含有带正电荷的季胺结构，与2位的羧基形成内盐，增加了药物对细胞膜的穿透力，作用迅速。 （四）半合成原料 青霉素扩环法： 四、非经典β-内酰胺抗生素 （一）单环?-内酰胺类 氨曲南（1987年，Squibb公司） （二）碳青霉烯类 R1=-CH3 泰能（默沙东 ） 通用名称：注射用亚胺培南西司他丁钠 　　商品名称：泰能 倍能、美平 日本住友制药株式会社 （注射用美罗培南）属粉针剂 （三）青霉烯类 对其他抗菌药无效的疾病均有效，比如对青霉素无效的病例有效率可达100％，对头孢菌素无效的病例有效率也有82％。青霉烯是唯一对静态细菌有杀菌作用的?-内酰胺抗生素，并且对?-内酰胺酶具有抑制作用。 （四）?-内酰胺酶抑制剂（抗菌增效剂） 青霉素酶：水解青霉素G、氨苄西林 头孢菌素酶：水解大部分头孢菌素 广谱酶：对青霉素和头孢菌素均水解 超广谱酶：能水解除碳青霉烯外 1、氧青霉素类 ：克拉维酸钾（棒酸） 奥格门汀 为阿莫西林与克拉维酸按2∶1制成的复合制剂，供口服。每片含阿莫西林0.25g和克拉维酸钾0.125g； 另有注射剂(含阿莫西林钠1.0g，克拉维酸钾0.2g)供静脉给药。 可使阿莫西林增效130倍。 2、青霉烷砜类 舒他西林（口服） 三唑巴坦 他唑西林注射剂：含哌拉西林、他唑巴坦（2g、0.25g）、（4g、0.5g）。 第二节 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics) 二、红霉素及其衍生物 【结构特点】14元红霉内酯 3位通过O连克拉定糖 5位通过O连脱氧氨基糖 1，9位酮基 多个－OH （6.11.12位） 【性质】 1、味苦 2、碱性弱，药用乳糖酸盐（粉针剂） 3、不稳定性