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药源性肝脏疾病 孙淑娟 定义 药源性肝脏疾病（ Drug induced liver disease ）是指在治疗疾病过程中，药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害 研究范围 药物直接引起的肝损伤 由药物引起其他因素间接导致的肝损伤 本章主要内容 药源性肝损害的流行病学 药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素 药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断 药源性肝损害的治疗与预防 药源性黄疸 各类药物所致肝损害 药源性肝脏疾病的流行病学 药源性肝损害约占所有药物不良反应的6% 所有黄疸和急性肝炎病人的5% 非病毒性慢性肝炎病人的20%～25% 是引起暴发性肝衰竭的重要病因 不明原因肝损伤的常见原因 可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人 病因学 本章主要内容 药源性肝损害的流行病学 药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素 药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断 药源性肝损害的治疗与预防 药源性黄疸 各类药物所致肝损害 药源性肝损害的发生机制 药源性肝损伤的非免疫机制 药物本身具有肝毒性 药物代谢产物的肝毒性 药物在肝脏的生物转化 药源性肝损伤的免疫机制 药源性肝损伤的非免疫机制 药物在肝脏的生物转化： 药物大多为非极性大分子物质，非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。 药物在肝脏的代谢途径 Ⅰ相反应（phaseⅠ reaction） 通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反应提供药酶作用的合适底物。 Ⅱ相反应（phaseⅡ reaction） 以Ⅰ相反应的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。 药物代谢酶系统 微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases， MFO）系统 细胞色素P450，是MFO最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用 辅酶Ⅰ（NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶，在单氧加合作用中，它们作为氢的载体，起电子传递作用 辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用 上述三种成分总称为P450酶系统 药物代谢酶系统 已知大约有30多个CYP450同工酶参与药物的代谢,但主要占主导地位的酶类主要有: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9/19, CYP2E1, CYP3A4等 由于P450酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性 药物代谢与药源性肝损伤 某些药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等 如果药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积 干扰肝细胞的血供应 损害肝细胞的亚微结构 药源性肝损伤的免疫机制 药物或反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和/或体液免疫反应，引起免疫介导的肝损伤 本章主要内容 药源性肝损害的流行病学 药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素 药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断 药源性肝损害的治疗与预防 药源性黄疸 各类药物所致肝损害 影响药源性肝损害的相关因素 药物因素 个体因素 原发病的影响 性别和年龄的影响 疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响 饮食习惯和营养状况的影响 1.药物因素 药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害，如四氯化碳、对乙酰氨基酚等 影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性，如四环素等 选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成，如甲氨喋呤、6-巯嘌呤等 使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍，如西咪替丁和普萘洛尔 1.药物因素 干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎，如利福平和新生霉素 诱导P450的活性，例如酒精诱导P4502E1，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒