心血管疾病图药效学研究.ppt

缺血性心脏病(心绞痛、心肌梗死)药 2．观察指标 (1)直接测定心肌梗死范围：①大体标本活体染色法，以定量组织学(N—BI染色或TIC染色或双重染色)观察心肌梗死面积的改变。②病理切片显微镜检查，镜下观测心肌病变程度和范围。③病理切片荧光照相法，利用四环素能与心肌坏死细胞中的钙整合的特性，在切片上进行荧光照相，以测定梗死面积。④电子显微镜观察细胞膜、线粒体、内质网、细胞核及染色质等心肌细胞超微结构的改变。 (2)间接测定心肌梗死范围：①心外膜电图标测法，阻断或缩窄冠状动脉形成心肌缺血及心肌梗死，以多点心外膜电图标测心肌缺血的程度和范围的变化。②酶学指标观测，测定血中磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)等与心肌损伤相关的酶类变化，动态观察心肌损伤情况，定量分析心肌损伤程度。③核示踪法，将肘心肌坏死有亲和力的物质进行核索标记来观察梗死情况，常用的有锝—四环素和锝—焦磷酸亚锡。 厥脱证药 心律失常药 3．麦角新碱诱发心肌缺血模型 (1)原理：动物左冠状动脉干注入麦角新碱，可诱发明显的冠状动脉痉挛 和血流动力学改变：平均动脉压、冠脉压和肺动脉压及外周阻力增加，心排出量下降，乙电图 ST-T抬高，60％发生室性心律失常，左冠状动脉造影显示狭窄率达50％—75％，动脉血氧下 降，血小板聚集和血拴烷增加，前列腺环素下降，显示急性心肌缺血缺氧全身高凝状态 的病理生理改变：、病理学证实，心肌有缺血坏死性改变及冠脉血栓形成。这种动物模型 可用以评价通过缓解冠状动脉痉挛、攻善血液流变性等多种途径．防治心肌缺血的药物。 (2)方法：健康犬，体重lo—20kg，戊巴比妥钠30mg／kg注射麻酢，自右侧股动脉插入导 管至左冠脉主干，以麦角新碱o.22mg／kg于生理盐水，lmin内拄入，可形 成冠脉痉挛及心肌缺血。 (3)观测指标：心电图或体表标测心电图∑—ST及N—ST改变。血流动力学 改变。生化指标：CPK、血小板聚集、TXB2、kelo—PGF等变化。心脏病理学 改变。 (4)注意事项：本实验特点是不开胸，不结扎冠状动脉，通过心电图、血流动力学、生化 和病理研究以评价抗心肌缺血药的治疗作用。但设备及技术要求较高，如血流动力学的测 定需要带热敏电阻的Swan-Gmlg四腔导管等。为简化实验方法，可试用猫、兔、大鼠或豚鼠 按照垂体后叶素实验方法进行。 (六)心脏血流动力学实验 1．原理 心肌缺血往往伴随心脏血流动力学改变，人部分治疗缺血性心脏病的有效药 物均可改善血流动力学而发挥作用。因此，心脏血流动力学指标应作为主要药效学研 究内容。实验动物可用犬、小型楮、猫或大鼠，但后两种动物心脏较小，某些指标不宜直接观 测，犬和小型猪应作为首选动物。 2．方法 健康犬或小型堵，雌雄兼用，体重12-15kg实验动物用戊巴比妥钠(30mg／kg) 静脉麻酐，手术台固定，分离气管并插管，连接电动呼吸机，调节潮气量300—600ml，动脉氧 分压维持在如—100mmHg，血ph在正常范围；左侧第四肋开胸，露心脏，剪开心包，做 心包床：分离冠状动脉左旋及主动脉根部。放置相应直径电磁量计探头，分别测量冠脉 血流量及心出量。左心室尖部插管，连接压力换能器，测定左室内压，再经微分恻定左室内压上升最大速率。颈外静脉插管至冠状静脉窦，动脉插管，以血氧测定仪或血气分析仪分别测定冠状静脉血氧含量及动脉血氧含量，计算心肌耗氧量。股动脉插管测定动脉血压，以肢体导联观测标准导心电图并计算心率。公式算其他血流动力学指标：心搏出量、耗氧指数、心脏指数、冠脉阻力外周阻力及氧利用率等。将上述各项指标同步录于多道生理记录仪。 3. 注意点 本实验难度较大，耍具备成套精密仪器。、实验人员要经过严格训练，尽量减少对心肌功能的影响。分离主动脉根部、冠状动脉及相应电磁换能器、心尖部插管等是手术成功的关键。 (七)冠脉循环实验 1．原理 冠脉流量是评价防治心肌缺血药物的重要指标。多年来，国内外对扩张冠状动脉的药物进行广泛、系统、深入的研究：，虽然能增加冠脉血流量的药物很多，但不一定都有防治心肌缺血的作用。研究中，应以多种指标综合分析，了解平衡两方面的变化，特别是净效应，才能获得准确的结论。冠脉流量测定分两种：即整体冠脉流量的测定和离体冠脉流量的测定。为了解药物对缺血区心肌实际供血情况，可在整体实验动物中进行冠脉侧支循环、心肌区域血流量、心肌营养血流的研究，从不同角度反映药物对冠脉循环的影响及防治心肌缺血的疗效。 2．方法 (1)犬冠脉循环实验法：冠脉血流量测定，手术方法与步骤同心脏血流