第九章 化学治疗药.pptVIP

发现－吡哌酸 继续进行结构改造，得到了吡哌酸 1974年由大日本制药公司开发上市 在吡哌酸的2位引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，使抗菌活性增加 主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲和力。 发现－诺氟沙星 20世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌活性) 6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星 具有良好的组织渗透性，抗菌谱广 并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系 发现－环丙沙星 对诺氟沙星进行结构改造，1位乙基被环丙基取代，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星 进一步的结构改造 1、保持对G-菌的高度活性 ：5位引入氨基或甲基，8位引入氟原子 2、改善对G+菌的活性 ：除去5位氟和8位甲氧基，7位引入更复杂的双环碱基 3、增加对厌氧菌的活性 ：8位引入N原子，7位引入碱基更多的吡咯代替哌嗪 4、减少喹诺酮类药物通常的毒性 喹诺酮类药物结构中3,4位分别为羧基和酮羰基，极易与金属离子如钙镁铁锌等形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，也会是体内金属离子流失，引起缺钙、 贫血、缺锌等副作用。 光毒性 与P450相互反应 少数药物还有中枢渗透性，与GABA受体结合增加毒性；还有胃肠道反应及心脏毒性等。 本类药物为吡酮酸类衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本结构。 1-位为乙基或乙基的生物电子等排体。 合成 （一）发现 磺胺早在1908年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的中间体使用， 并未注意到其医疗价值。 发现－百浪多息 1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例，引起了世界范围内的极大兴趣。 发现磺胺基本结构 为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。 代表药物：磺胺嘧啶　 化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(SD) 磺胺嘧啶性质 理化性质：酸碱两性 含有芳伯氨基，具有重氮化偶合反应。 与硫酸铜反应呈黄绿色，放置后变成紫灰色。 抗菌作用较好，血中浓度较高，血清蛋白结合率低，易通过血脑屏障进入脑脊液，为治疗和预防流脑的首选药物。 美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺和羟哌噁酮，它们既可以口服，也可以注射。其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对革兰氏阳性(G+)菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性细菌感染性疾病 结核病的传染途径为呼吸道传染，80%以上发于肺部，可通过血液和淋巴系统进入脑、心、骨等组织中 抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物 抗结核药需要长期用药 依据抗结核药物的化学结构将其分类为合成抗结核药和抗结核抗生素。 （一）发现 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸 从抗代谢学说出发，于1946年发现了对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择性的抑制作用，但无杀灭作用 以异烟肼为先导化合物，进行了其结构与活性关系的研究，大量的烟醛、异烟醛及取代异烟肼的衍生物被合成，并且研究其抗结核活性，仅发现异烟腙具有其生物活性，但它在胃肠道中不稳定，释放出异烟肼。 常见异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物有异烟腙、葡烟腙 、丙酮酸异烟腙钙。这些药物的抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能。 吡嗪酰胺为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体， 尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，吡嗪酰胺已经成为不可缺少抗结核药物。 吡嗪酰胺结构与活性的关系： 1)具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放； 2)具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞； 3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特点。 二线抗结核药物：乙硫酰胺 乙硫酰胺为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺，两者对结核杆菌都具有较好的活性。 乙硫酰胺的作用机理与异烟肼类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶-过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。 酰肼水解 → 异烟酸 + 肼 (毒性加大) 光、重金属、温度、pH 影响水解 在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼 鉴别反应: 在弱酸性条件下, 与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等反应，生成异烟酸，放出氮气 作用机制 异烟肼可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆菌失去耐酸性。 对氨基水杨酸钠 4-氨基-2-羟基苯甲酸钠 抗结核抗生素主要有: 氨基糖苷类：链霉素和卡那霉素； 大环内酰胺类：利福平、利福喷丁等； 其他类抗生素：环丝氨酸、紫霉素、卷曲(须)