第十七章：药物化学结构与药效关系.pptVIP

药物的构效关系 药物分类 根据药物化学结构对生物活性的影响程度作或作用方式不同分为： 结构特异性药物 结构非特异性药物 结构非特异性药物 药效与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质影响 全身麻醉药 从其化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响 镇静催眠药 结构特异性药物 与药物结构、理化性质密切相关 其作用与体内特定的受体相互作用有关 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构（药效结构） 药物和受体的相互作用 第一节 药物的基本结构与药效的关系 在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同或相似的部分，称为基本结构或 药效结构（pharmacophore）。 许多类药物都可以找出其基本结构，如 具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构 eg：局麻药、喹诺酮类药物 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。 二、药物结构改造或修饰方法 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，产生新的药物结构，以克服药物的缺点，这一过程为化学结构改造或修饰。 （一）生物电子等排原理 电子等排体 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等它们的理化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体。 生物电子等排 除具有相同总数的“外层电子”外， 还要在分子大小、形状(包括键角和杂化度)、构象、电子云分布、脂水分配系数、pKa、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性。 生物电子等排体 凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物活性的基团或分子 经典的电子等排体 一价电子等排体：如卤素和XHn基团 X＝C、N、O、S (甲基、氨基、羟基、巯基） 二价电子等排体：-O-、-NH-、 -CH2- 、-Si- 三价电子等排体： -N＝、-CH＝ 四价电子等排体： 　　　＝C＝、＝N＝、＝P＝ 经典生物电子等排体 eg2：抗肿瘤药物5-FU，是将代谢物尿嘧啶结构中第五位的氢原子置换得到的。 Eg3: 西咪替丁－雷尼替丁 （二）前药原理 前药是指用化学方法由有活性的原药转变成无活性的衍生物。它在体内经酶或非酶解作用释出原药而发挥疗效，并经一系列的代谢转化后排出体外。 这样的结构修饰原理为前药原理。 对乙酰氨基酚的酚羟基用阿司匹林酰化得到消炎镇痛药贝诺酯 口服后在体内被水解为阿司匹林和对乙酰氨基酚产生治疗作用，并能减少阿司匹林对胃肠道的刺激性 酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱结合成盐使用 三、结构修饰的目的 1、提高药物的组织选择性 eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺组织；将其酯化后，提高在前列腺中的浓度，用于治疗前列腺癌。 eg2:肠道用药 泻药羟苯吲哚酮是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用。 乙酰化产物则可口服，在肠道碱性水解生成母体药物发挥作用。 2、增加药物的稳定性 易水解、氧化的药物采用适当的修饰保护，增加其稳定性。 维生素A 维生素A醋酸酯 药物的吸收、代谢、转运、排泄，因药物的结构不同有差异。 将药物酯化或成酰胺，被机体吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶的作用下，缓慢水解放出原药，延长了原药在体内留存时间，使药物作用时间延长。 雌二醇 天然的雌激素 在体内迅速代谢，作用时间短暂 与长链脂肪酯形成酯类 不溶于水而成为延效制剂 如：雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等 在体内缓慢水解，释放母体药物而延长疗效 作用时间可持续数周 增加药物结构中的脂溶性基团，可以改善药物在体内的吸收，增加血药浓度。 如：氨苄西林——匹氨西林 5、改善药物的溶解性能 药物的溶解度是药物发挥药效的前提 水中溶解度小的药物，溶解速度慢，不能很好的发挥药效。 将其结构进行改造，制成水溶性的前药，增加其溶解度。 一般是在结构中引入极性基团 如：氯霉素——氯霉素丁二酸单酯钠盐 如抗肿瘤药物中的氮芥类药物，细胞毒作用强； 制成环磷酰胺后，毒性降低。 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，于是合成了一些含磷酰胺基的前体药物。 此类药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化产生活性物质而发挥作 用。 由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度降低，氮原子的亲核性降低则烷基化能力也降低，毒性亦降低。 环磷酰胺在体