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第17章 治疗中枢神经退行性疾病药物 Strategy of treatment [治疗策略] Aimed at restoring dopamine in the basal ganglia and antagonizing in the excitatory effects cholinergic neurons thus reestablishing the correct dopamine/ acetylcholine balance 药理作用及应用*** 医师对自己说 医师对患者说 不良反应*** 不良反应*** 药物相互作用 药物相互作用 卡比多巴（Carbidopa） 单独使用基本无作用 不易通过血脑屏障，增加L-多巴进入中枢的量 增强左旋多巴疗效，减轻外周副作用 卡比多巴与左旋多巴按1∶10的剂量合用（心宁 美），可使左旋多巴的有效剂量减少75% 苄丝肼（benerazide） 金刚烷胺（Amantadine) 抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短 与左旋多巴合用有协同作用 可能机制： 1.（+）多巴胺合成、释放 2.（-）多巴胺再摄取 3.（+）多巴胺受体 4.（-）兴奋性氨基酸受体 补充多巴胺 中枢胆碱受体阻断药 特点： 1 适用于轻症患者 适用于不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 与左旋多巴合用，可使50％患者症状得到进一步改善 4 治疗抗精神病药引起的帕金森病有效 发病机制不清楚 临床症状：认知障碍、记忆障碍和行为障碍 解剖基础：海马组织结构的萎缩 病理变化：大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉淀和纤维缠结 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少 Strategy of treatment [治疗策略] 1.对因治疗：阻止淀粉样病变、纤维缠结和空 泡形成 一路走来 如果我不能给你更多的物质 帮助，让我把更多的爱给你 我们一起走 物理学家霍金是这种病的代表，由于病因不明，尚无有效的治疗措施。美国科学家发现神经胶质细胞的变异细胞可分泌毒素，导致肌萎缩侧索硬化，随者科学的进一步发展，我们希望霍金能用自己的声音告诉我们宇宙的秘密。 因此这一章我们要求大家掌握，左旋多巴的药理作用、药动学特点、临床应用及主要不良反应。 了解常用复方制剂的药理作用。 多巴胺缺失学说 黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体(尾核及壳核),其末梢与尾－壳核神经元形成突触，以多巴胺为神经递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。 同时尾核中也有胆碱能神经元，以Ach为神经递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。 在正常人，这两种神经递质处在一种动态平衡状态。 因为帕金森病患者的黑质病变，DA的制造减少，造成黑质－纹状体通路多巴胺能神经功能减退，而胆碱能神经功能相对占优势，导致帕金森病。 我们把问题简化一下，帕金森病是由于黑质病变，多巴胺合成减少，造成黑质－纹状体通路多巴胺能神经功能减退，而胆碱能神经功能相对占优势，导致帕金森病。 我们找到了病因，那么如何治疗呢？ 我们要重建多巴胺能神经和胆碱能神经的平衡，而此时，多巴胺少了，我们可以 我们在之前的课程中，学习过抗胆碱药，大家觉得哪一个药物可以治疗帕金森呢？ 最好的办法就是口服多巴胺，然而多巴胺不能通过血脑屏障，不能进入中枢，怎么办？ 采用左旋多巴。 服药后大多患者患者可获得良好的疗效 那么如何使用有效正确地使用左旋多巴呢，必须明白几点：对轻症及较年轻的患者疗效好，而对重症及年 老衰弱者疗效差，因此对于患者要早诊断、早治疗。 我们在总论中知道，氨基酸、蛋白质等吸收是通过细胞膜上特殊的跨膜蛋白进行跨膜转运 当药物口服时， L-DOPA 95%在肠道以上被 这是常见的老年性疾病，病因和病变部位不同，病理表现为脑和/或脊髓神经元退行性变性、脱失。除了帕金森病和阿尔茨海默病，还有：亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症 这是一类仅次于心血管疾病和癌症而严重影响人类健康和生活质量的第三类疾病。 以上四种疾病，除帕金森病，通过合理用药，可以延长患者寿命和改善生活质量，其余疾病还难以取得令人满意的疗效。我们来看一个小短片 左旋多巴治疗ＰＤ，可以增加突出间隙的ＤＡ水平。在正常人群，突触前膜释放ＤＡ到突触间隙的水平与突触后膜的多巴胺受体密度相匹配，而帕金森患者，突出间隙的DA明显减少，不足以满足突触后膜因为ＤＡ水平下降，上调的后膜ＤＡ受体，而给予L-DOPA后，DA受体密度下调。 α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine