多囊肾的分子遗传、发病机制及治疗的研究进展1.doc

医学机能实验学综述 论文题目： 多囊肾的分子遗传、发病机制 及治疗的研究进展 班 级： 2010级口腔班 姓 名： 闫子玉 学 号： 201050806026 2012年 12 月 5 日 多囊肾的分子遗传、发病机制及治疗的研究进展 闫子玉 综述（青岛大学医学院 ，2010级本科生） 摘要 ：多囊肾是最常见的常染色体遗传病，有约50％最终发展为终末期肾功能衰竭。近年来，该疾病的主要基因PKD1和PKD2的克隆测序陆续完成，对PKD的基因结构、分子发病机制以及治疗的研究取得了很大的确进展，本文主要对这些进展作以综述。 关键词：多囊肾病 分子遗传学 发病机制 治疗 研究进展 引言：多囊肾病(polycystic kidney disease，PKD)是指双侧肾脏发生多个囊肿且进行性增大进而导致肾脏结构和功能损害的一种最常见的常染色体遗传性疾病。根据遗传方式不同， PKD可分为常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)和常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)。ARPKD多见于婴儿和儿童，发病率1／40000，多数早年夭折，很少存活至成年；ADPKD多在成年后发病，发病率1／1000～1／400。PKD有50％最终发展为终末期肾功能衰竭，约占终末期肾功能衰竭病因的10％，故近年来多囊肾病成为国际肾脏病领域研究的热点。为早日攻克多囊肾病，国际上成立了多个协作组，如美国的多囊肾病研究基金会(PKR Foundation)[1]。近年来也有许多研究表明该病可能为一种在易感人群中发生的感染性疾病。随着分子生物学的发展，人类对多囊肾病有了一定的认识。现综述如下。 一．先天性多囊肾分子遗传学基础 目前已知的有3种基因突变导致了常染色体显性遗传多囊肾病，据报道其中2种最为常见，PKD1所占比例约85％；PKD2所占比例约15％；还有一种是PKD3，所占比率很小[2] 。 1985年Reeders等通过基因连锁分析把PKDl 定位于第l6号染色体短臂1区3带3亚带(16 p13 3)[3]。1994年欧洲多囊肾病协会最先克隆m PKD1基因，并对其3’端约三分之一的部分进行了测序[4]。PKDI基因的近端区域(16 p13.1)含三个同源基因位点(HG-A、HG-B和HG-C)，每一位点均编码Poly(A)mRNA，且与PKDI基因同源性极高，核苷酸水平大于97％。尽管如此，1995年,PKDI基因全部序列仍得到确定。PKD1基因长度约52 kb， 含46个外显子，其中35～46外显子为单拷贝区。134外显子由于存在同源基因(homologue gene，HG)出现了3次核苷酸重复，给基因测序及突变检测带来了极大困难。目前为止报道的PKDI基因突变共有81种：包括错义、无义突变39种；剪切错误7种；缺失24种，插入、重复l1种。 PKDI转录的mRNA约l4 kb，编码的蛋白质产物称为多囊蛋白l(polyeystin 1，Pc1)。PCI是一种分布于细胞膜上的糖蛋白，由4302个氨基酸组成，相对分子质量约46万。Pc1分为N端跨膜区、细胞外区和C端的细胞内区三部分。胞外区含2 579个氨基酸，自N端起依次为富含胱氨酸侧翼区、亮氨酸重复区、c型凝集素区、低密度脂蛋白受体区、16个PKDI功能区及与精子胶受体(receptor egg jelly，RKI)相似区。Pc1含有11个跨膜区，由l 498个氨基酸组成；细胞内区由225个氨基酸组成，含有螺旋-螺旋相互作用结构。Pc1高度表达在早期后肾发育的输尿管芽上皮的基膜上，敲除PKD1基因的小鼠会现多囊肾并在胚胎期或出生前后死亡，故Pc1的功能是肌动蛋白骨架和胞外基质通过局部的粘附蛋白相联系的基质受体[5]。它的主要功能是：介导细胞与细胞、细胞与基质的相互作用；促进上皮细胞分化、细胞极性维持；可能有离子钙或钠通道的作用。当配体与Pc1结合后，产生的细胞内信号传至细胞核，抑制胚胎基因转录。故当Pc1发生异常，信号不能传至细胞核，胚胎基因转录增强，引起一系列细胞生物学行为的改变。 1995年欧洲多囊肾病协作组将PKD2定位于第4号染色体长臂2区2带到2区3带(4 2—23)，Som-l0等1996年克隆PKD2[6]。PKD2由 15个外显子组成，基因长度68kb，转录的mRNA约2.9 kb，表达的蛋白质产物为多囊蛋白2(polycystin 2，Pc2)。该蛋白由968个