专题五-新药先导化合物的发掘.ppt

* * * * * * * * * * GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin 第四节 基于生物转化发现先导物 磺胺的发现 抗疟药环氯胍 保泰松的代谢活化 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 专题四、新药先导化合物的发掘 第一节 基于临床副作用观察产生的先导 化合物 第二节 基于生物大分子结构和作用机理 设计先导化合物 第三节 从酶作用发现先导物 第四节 基于生物转化发现先导物 先导化合物 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。 引言 药物分子设计的策略基础 分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础 分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础 分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力 分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义 先导物发现 先导物优化 互补性 相似性 多样性 包容性 反相似性 不相似性 分子的多样性 天然生物活性物质 组合化学 组合生物合成和组合生物催化 基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选 分子的互补性 基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计 分子的相似性 基于内源性配体分子的药物设计 第一节 基于临床副作用观察产生的 先导物 ?作用与?作用的分离 异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药） Chlorpromazine 氯丙嗪（安定） Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张） 磺胺家族的发展 单氨氧化酶抑制剂的发现 格鲁米特的芳构酶抑制作用 第二节 基于生物大分子结构和 作用机理设计先导物 合理药物设计 Rational drug design 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug design Structure-based drug design 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用 数据库搜寻 分子碎片连接 从头构建 HIV protease HIV蛋白酶是HIV产生的，这类蛋白酶专门负责病毒及其酶的前体清除工作，正是在这种酶的作用下产生了成熟的、易感染的病毒。在寻找治疗艾滋病的方法中，HIV蛋白酶抑制剂以其花费低廉、研制周期短、与目前生产水平接近以及较HIV疫苗安全等特点，在抗病毒的化学治疗中，越来越引起人们的注意，它是近年来治疗艾滋病的方法中发展较快的方法之一 以底物为基础设计的HIV蛋白酶抑制剂 HIV蛋白酶对底物水解过程存在一种过渡态化学反应机制;一个水分子被活性中心的一个天冬酰氨残基的羧基去质子化，然后水分子产生的羟基与底物肽键断裂处的羧基形成四面体过渡态中间物。 该中间物被活性中心的另一天冬酰氨残基暂时稳定，接着四面体过渡态裂解成反应产物。许多实验室将特定的短肽底物中能被HIV蛋白酶裂解的肽键用不可裂解的电子等排物取代，从而得到了一系列的过渡态抑制剂 Complex of HIV protease and its inhibitor Interactions between enzyme and substrate peptide Peptidomimetic HIV protease inhibitors P1 P1’ H-bond donor/acceptor 8.5-12.0 ? 3.5-6.5 ? 3.5-6.5 ? HIV protease inhibitors HIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitors HIV protease inhibitors C H H 4.1-6.1 ? 4.4-6.4 ? 1.8-3.8 ? HIV prot