“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物.ppt

* CA1P也已进入1期临床。不再详述。 * 这两项研究以ASCO摘要的形式发表，无法获得具体数据 * 小鼠ZD6126的MTD约750mg/kg，25mg/kg（约1/30MTD）的ZD6126即可显著减少肿瘤血流灌注，安全性高。 秋水仙碱的阻断血管的治疗剂量与MTD相近，因此无法作为血管阻断剂应用。 * Beerepoot报道最大耐受剂量为20 mg/㎡/qw，DLT出现于28mg/㎡/qw LoRusso报道80mg/ ㎡ q2w或q3w均有良好的耐受性 * 黄酮醋酸（FAA）是合成的黄酮类药物，是最早被发现的血管阻断剂。 动物模型实验发现FAA可引起肿瘤血流的快速下降从而诱发出血坏死。 但是，临床试验表明FAA单药无作用，只有其化合物才有血管靶向治疗活性。其中，5,6-dimethylxanthenone 4-acetic acid（DMXAA, AS1404）的抗肿瘤血管作用强于FAA16倍 * FAA和DMXAA的作用尚不完全清楚，与诱导肿瘤细胞和宿主细胞分泌一系列细胞因子有关，例如肿瘤坏死因子（TNFα）和一氧化氮（NO）等。 其中，TNFα最为关键但不是唯一的因素。因为，高剂量DMXAA对TNF基因敲除的小鼠仍有抗肿瘤活性。 * Rustin报道最大耐受剂量3700mg/㎡ 剂量限制性毒性与其他药物不同 * Gabra H. Phase Ⅱ study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):263. 结论：DMXAA联合化疗不增加毒性 * McKeage M. Phase Ⅰb/Ⅱ study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):389. 68例可进行疗效评价。 DC means disease control疾病控制。 结论：DMXAA联合化疗不增加毒性，可能提高疗效。 * 由于化疗药物繁多，作用机制不同，其与血管阻断剂联合使用的顺序和时机不是一成不变的 !!! * ZD6126给药72小时后使用紫杉醇可获得最佳疗效，而按常规模式紫杉醇后72小时使用ZD6126则效果差 * CA4P联合CPT-11治疗大鼠横纹肌肉瘤，疗效与给药顺序无关(P=0.47)。 * 临床前研究非常多，不详述。 CA4P联合卡铂及紫杉醇治疗甲状腺未分化癌可能成为该治疗模式的突破点 。 * Siemann等采用ZD6126联合新生血管抑制剂ZD6474治疗人肾癌Caki-1和Kaposi肉瘤KSY-1的裸鼠模型。结果，两种移植瘤模型的生存期均获得显著延长 * Shaked等在Science杂志上报道，血管阻断剂OXi-4503可诱发裸鼠皮下种植恶性黑色素瘤中心区的坏死，同时导致血管内皮祖细胞（Endothelial progenitor cells, EPC）快速动员至坏死区周边的肿瘤残留区，EPC将参与肿瘤新生血管生成。而这种EPC的动员可被新生血管抑制剂DC101阻断 * 以上研究表明，血管阻断剂联合新生血管抑制剂治疗肿瘤具有合理的理论依据。 目前，Oxigene公司发起的CA4P联合贝伐单抗治疗晚期实体肿瘤的Ⅰ期临床试验正在进行。 未来有可能出现不依赖传统放化疗，而是完全基于血管靶向治疗联合的抗肿瘤模式。 * 血管阻断剂起效迅速，给药数小时后即可导致肿瘤发生坏死，通过传统的测量肿瘤体积的办法难以早期评价药物作用。 * 动态增强磁共振技术（DCE-MRI）是目前最为常用的用于评价血管阻断剂疗效的技术。 DCE-MRI是一种无创技术，可用于评价肿瘤微血管结构，通过分析低分子对比剂（如Gd-DTPA）的代谢过程还可以评价肿瘤血管功能。 * 准确了解血管阻断剂的作用需要 1.选择恰当的时间点进行MRI扫描。通常，DCE-MRI需要在治疗前、治疗后4~6小时和24小时进行，以适应血管阻断剂起效迅速的特点。 2.需要选择合适的生理模型评价肿瘤血管功能。目前，多数研究采用IAUC（Initial area under the contrast agent concentration-time curve）和Ktrans两个指标 * 15O标记的水可用于监测组织灌注量的变化。不同的示踪剂用于不同目的。 注意事项同DCE-MRI：时间点的选择和生理模型的选择。 * Icam细胞间黏附分子 21 * 小分子VDAs-