药物基因组学与个体化治疗和新药研发.pptVIP

药物代谢酶表型和效应 （基因剂量效应） 遗传变异在药物毒性发生中的作用环节 遗传变异在药物毒性发生中的作用环节 Torsades de pointes 尖端扭转型心动过速 TPMT在6-巯基嘌呤代谢中的作用 根据病人TPMT基因型选择6-MP剂量减少毒性 急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病 基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案 治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80% 抗癌药依立替康毒性和其代谢酶基因突变(UGT1A*28) 卡马西平因引起的 SJS 多态性与药物反应安全性和差异 引起ADRs的药物有 59% 是经由多态性药物代谢酶所代谢 7-22% 的其他随机选择的药物为多态性药物代谢酶的底物 当今疾病治疗 科技部药物基因组学创新技术服务平台 PGt和PGx在药物开发各阶段中的应用 FDA官员重视药物基因组学在新药研发中的作用 “Pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development, and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations. Pharmacogenomics is a new field, but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.” 药物基因组学是行在药物发展崎岖艰辛道路上的探照灯；是研究特殊人群用药的奠基石。所以我们会竭尽所能致力于研究药物基因组学这个全新领域以促进医学发展。 -Mark McClennan, M.D. FDA Commissioner Nov, 2003 FDA与药物基因组学 2002: 提出PGx是资料提交的‘安全港’概念 2003: 发布药企提交资料指导原则草稿 2004: PG 被确认为FDA通向未来的“重要途径”中的关键机会 交叉专业PG评估小组组成. FDA受理“自主基因组学数据的提交 (Voluntary Genomic Data Submission, VGDS)” 2005 设立基因组网站: /cder/genomics 药企指导原则最终规定发布 开发费用 (M=百万美元) 各期临床试验中遗传药理学的应用 PGx 在新药研发中的作用 根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变异的病人的PK、治疗效应和安全性 评估药物代谢酶不同基因型/表型的药物代谢动力学参数，以便预估剂量 寻找PK极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，发现有意义的基因变异的结构和功能 对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释 临床试验受试者均应留DNA标本以备必须的PGx研究 建立已知DMEs基因型的受试者库，以备具多态性特征的DME特异性底物（试验药物）时用 地昔帕明 PK 参数 中药临床试验中的药物基因组学问题 中药的本质是由各种物质组成的，和化学药一样，它们在体内均有代谢和转运机制，也要作用于体内某种靶点产生效应 中药也会有个体差异，在应用相同治疗方案后，某些个体可能无效或产生毒性作用；产生个体差异的一个重要原因应是遗传变异（基因多态性） 中西药物合用会因中药对药物代谢酶的抑制或诱导引起化学药物的失效或毒性增加 但目前对中药的遗传药理学和药物基因组学的研究还十分初步，对其认识还知之甚少，我国政府和科学工作者责无旁贷地应支持和进行研究 在中药临床评价中应当注意遗传药理学和药物基因组学问题：受试者的遗传变异影响药物的有效性和不良反应率 在目前对于中药复杂成分了解不充分的情况下，至少对每一临床试验受试者保留血标本，已备在出现异常不良反应或无效病人时查其原因时研究应用 中药临床试验中的药物基因组学问题 疗效好和疗效差群体关联分析 毒性群体和无毒性群体的关联分析 特殊毒性反应个体的相关基因分析 受试者已知有效活性成分相关生物标记物基因多态性分层对照 和化学药合用时可能发生的基因多态性相关性药物相互作用引起的异常疗效和毒副作用 No PGx: $324M With PGx: $245M 54 41 38 160 31 Pre-Clin Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 From Oxagen 27 30 48 94 45 PGx可降低新药研发费用和开发周期 Data from CMR International Institute