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疗程相关不良反应问题的分析 GH疗程相关不良反应的几个问题 常规短效GH长期治疗(1年)是否存在和短期治疗(6月)不同的副反应谱 其它长效GH长疗程时的副反应 金赛常规GH上市后不良反应结果分析 PEG长期使用是否存在积蓄作用? 短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异 NCGS以及KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道 KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道 长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致 Nutropin Depot 的III 期临床试验 Nutropin Depot 对74例儿童GHD 患者进行为期1年的III期临床试验，不设阴性或阳性对照 74例受试者中69例 (93.2%)完成6个月的临床试验， 56例(75.7%) 完成1年的临床试验 Nutropin Depot治疗过程中出现的不良反应与之前报道的短效生长激素的一致 Nutropin Depot 的III 期临床试验 Nutropin Depot较常见不良反应为：注射局部疼痛 (将近100%)、头痛 (13%)、恶心 (13%)、下肢痛 (10%)和呕吐 (8%) 其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在6个月内发生 高剂量组 16人(44%)，低剂量组26人(68%) 检测抗rhGH 抗体阳性，但滴度较低，均低于2mg/L，不影响生长激素疗效 使用Nutropin Depot 3个月后IGF-I水平达稳态 LB03002 在欧洲的 II/IIIa 期 临床试验中的安全性问题 在51例儿童GHD患者中进行的为期3年的临床试验 LB03002 与短效生长激素不良反应疾病谱一致 注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，2-3天后自行缓解 未出现药物相关抗体 实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似 ——在3年的治疗过程中，LB03002 被证明是安全的、能够良好耐受的 PEG化生长激素 PHA-794428 在成人GHD 中安全性良好 PHA-794428 的PK/PD 试验中 7例成人GHD 患者均能良好的耐受PHA-794428 治疗 发生2例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕 无相关抗体：无抗PHA-794428 或抗rhGH 抗体产生 无注射部位局部反应 金赛生长激素制剂的不良反应分析 金赛药物信息管理系统中GHD 患者不良反应报道 金赛药物信息管理系统中GHD 患者不良反应报道 PEG-rhGH治疗不会导致rhGH和PEG 分子的蓄积 生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积 Nutropin Depot 在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在GH、IGF-I、IGFBP-3 等的蓄积1 LB03002 rhGH缓释剂在治疗3个月后发现，与第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变2 PEG 分子在体内的代谢情况 静脉注射PEG分子 4小时后，已能够在小鼠排泄物中检测到PEG 分子 * Darendeliler, F. Horm Res 2007;68(suppl 5):41–47 Wyatt D. European Journal of Endocrinology (2004) 151 S55–S59 长期随访研究未发现新的不良反应发生 研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率 比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等 1.8 (0.4–13.1) 器质性GHD 0.4 (0.1–3.0) 特发性GHD 股骨头骺滑脱 1.3 (0.1–2.3) 器质性GHD 0.2 (0.02–3.1) 特发性GHD 特发性颅内高压 2.5 (0.1–10.1) 器质性GHD 2.2 (0.1–7.0) 特发性GHD 头痛 发生时间 (年，中位数，10%-90%) 疾病 不良反应 Darendeliler, F. Horm Res 2007;68(suppl 5):41–47 头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程中的发生情况 Reiter EO, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706 Reiter EO, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706 Fifth APPES Scientific Meeting, Seoul, Korea, October/November 2008 Abs R, et al. Horm Res 2006,65:115-154 √ 甲状腺功能低下 √ √ 水肿 √ 注射局部反应 √ 过敏 √ 特发性颅内高压