PPI药理学基础及合理用药.pptVIP

P450酶系同工酶2C19存在基因多态性问题，即野生型纯合子、杂合子和突变纯合子，所以PPIs制剂的代谢存在快代谢型和慢代谢型两种，快代谢是正常代谢型，慢代谢型在白种人中不足3%，而在亚太人群中，特别是中国有15%的存在变变异型。虽然由于PPIs制剂安全范围大，研究表明健康的慢代谢者在使用PPIs并不需要调整剂量，但是在非健康人群就存在问题了。 * 美国心脏病学基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)和美国心脏协会(AHA)联合发表共识意见，推荐服用阿司匹林或联合应用氯毗格雷或抗凝药物的患者同时服用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)以减少胃肠出血的发生。2009年初，FDA就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发出药物安全性信息。同年11月17日，FDA再次发出警告：避免氯吡格雷与奥美拉唑合用。 * Stank EJ 在心血管造影和介入学会2009 年学术会议上报告了对4 种PPI 引发严重心血管事件(MACE) 进行的比较研究，结果，奥美拉唑MACE 发生率为25. 1% ，埃索拉唑为24. 9% ，泮托拉唑为29. 2% ，兰索拉唑为24. 3% 。 2010 年3 月12 日，美国FDA 第3 次向医师、患者以及制药企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告:“抗凝血药氯吡格雷( 波立维) 具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险”。重点强调以下两个方面:(1) 在美国人群中有2% ～ 14% 为CYP2C19 慢代谢者( PM) ;( 2 ) CYP2C19 的2个无功能的等位基因CYP2C19 * 2 和CYP2C19 * 3 对氯吡格雷的代谢有着重要影响。FDA 的此次警告表明对迄今为止关于氯吡格雷是否因减效而增加心血管事件的争论问题得到了圆满解决。 * * 奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题，一些经过CYP 特别是CYP2C19 代谢的药物，如地西泮、苯妥英、华法林等，其半衰期因与本品合用而延长，进而延长药效。兰索拉唑主要通过CYP3A4代谢，次要途径CYP2C19，但同奥美拉唑一样也是非线性代谢，代谢差异偏大。同时数据显示兰索拉唑也能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢与排泄。泮托拉唑与奥美拉唑和兰索拉唑有所不同，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450 依赖性酶的亲和力低，故抑制作用较弱，与其它通过该酶系代谢的药物间的相互影响较小。雷贝拉唑主要通过非酶代谢,不具有特异性的细胞色素P450同功酶效应。与华法林、安定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用，但与地高辛、酮康唑、环孢素A均存在一定相互影响，但程度较小，是较安全的质子泵抑制剂。埃索美拉唑与奥美拉唑不同，虽然代谢也主要通过CYP2C19 ，次要通过CYP3A4，但这两种酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，故埃索美拉唑对药物相互作用影响程度减小，影响品种减少[1,2]。泮托拉唑在经过P450依赖性的代谢，后有又经非饱和性的II相代谢反应，这可能导致了其与P450系统较低的结合能力，从而降低了与其它药物发生相互作用的潜能[3，4]。泮托拉唑与其它通过CYP2C 19酶系代谢的药物间如卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现有明显临床意义的相互作用，是药物间相互作用最小的PPIs[5]。我们可以得出总的药物间相互作用发生率大小：泮托拉唑雷贝拉唑、埃索美拉唑兰索拉唑奥美拉唑。部分数据可见表1。 * * 目前的研究也显示20mg早晚1次的疗效好于 40mg顿服，无论怎样一定药早晨的不能少。这是因为质子泵再生主要在夜间完成，而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量“活性泵”，故早晨餐前服用PPI 抑酸作用最强。 餐前半小时服用PPI 对较多的“活性”质子泵发挥抑制作用质子泵分为被激活的“活性泵”和未被激活的“静息泵”两种功能状态，“活性泵”有泌酸功能，位于分泌小管腔内的壁细胞膜上;“静息泵”存在于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态。“活性泵”和“静息泵”依胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当壁细胞处于活性状态( 如进食) 时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能，活性质子泵的数量增多。PPI 在体内对“活性泵”有作用，对于“静息泵”无作用。因为PPI 的作用部位在细胞膜上，故只对前者产生抑制作用，对位于细胞内的后者无作用。因此，在PPI 浓度足够大的前提下，PPI 抑酸作用的强弱取决于“活性泵”这一作用底物的数量。临床及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过1 h 的时间胃内pH ＜ 4. 0，称为“夜间酸突破”，夜间迷走神经活动性增高，①夜间质子泵更新激活，产生的静息泵逃逸质子泵抑制剂; ②夜间睡眠