氟尿嘧啶磁性丝素壳聚糖复合微球的构建及其生物学效应研究生物医学工程专业论文.docxVIP

中文摘要摘要 中文摘要 摘要 磁性导向给药系统是由高分子材料负载抗癌药物和磁响应性物质构成，在足 够强的体外磁场引导下通过血管等选择性地达到并定位于肿瘤靶区释放药物，使 药物在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平发挥药效作用，而对正常组织无太大影响。 它为抗癌药物的靶向性提供了一种新途径。 本论文研究目的：以生物相容性好的新型可降解天然高分子材料—丝素／壳聚 糖(FB／CS)复合物为载体，氟尿嘧啶(5-Fu)为模型药物，探索5一Fu靶向缓释 磁微球的制备工艺、工艺参数与微球性能的相关关系。在此基础上研究氟尿嘧啶 磁性丝素／壳聚糖复合微球(5一Fu—MFCMs)在模拟人体介质中的药物释放规律、磁 微球定位的生物力学机制和对不同肿瘤细胞株的杀伤动力学行为，为其应用提供 实验与理论指导。现已获得如下进展： (1)以PEG一4000作分散剂，用化学共沉淀—超声法制备水基磁纳米粒子。 该磁粒子近似球形，粒径分布范围为25±10nm，饱和磁化强度为36．2×103A／m， 属于超顺磁性物质。该磁纳米粒子具有稳定性高、磁响应性强、与亲水性高分子 材料有较强亲和力的特点。 (2)改性丝素食金膜中的FB与cs分子间存在翁强烈的氲键相互作用及良好 鲍穰褰蛙，箕对应等魄点懿磷篷是5。35，露缝鼹貘等毫轰瀚p}l篷为4。5。警CS 含量为40～60％时，改性丝索合金膜县有最大的抗张强度(71．4～72．7肝a)和拉 {枣率(3。44～3。8蕊)。改牲照豢合会貘怼s—Fu豹渗透量与会金貘孛es豹含量窝 渗透时间呈磁相关，渗透系数随pH的增大(5—9)先是逐渐减小然厢略有增大， 在泌=7霹最小，该攥与入髂生理强壤穗运，≮终必瓣饔能旗应貘。 (3)建立了5-Fu-MFCMs磁微球的消解和5一Fu含量的一阶导数光谱测定方法。 分别闺酸碱淡解徽球以释放掰包裹黪5一Fu，在酸性穷震中，最大波谷登对皮蕊波 长为280nm，C=0．2286D一0．0503，R2=0．9999；在碱性介质中，最大波谷D对应 的波长为299rtm，C=0。4155D—O。1902，R2=0。9988。二者黪线性浓度范醒均是 3．36～16．8 u咖l，平均回收率为101．83±0．68％，RSD为0．67％。该方法不需分 离杂质，其鸯简单方便、重现性好的特点。 (4)采用改良的W／0乳化交联技术制餐5-Fu-MFCMs微球。通过正交设计、 弓l入“归一他值”on并利用统计学分柝方法，{导到了工艺参数与徽球各性懿糖标 (如粒径、载药量、锯封率、磁响应性、缓释性及“归一化值”0D)之闯的多元 线性嘲归或二项式拟含方程(R0．9)，其中对∞有鼹著性影响的因素(PO．05) 按大小颓序依次是： 重庆大学博士学位论文固化时间X，搅拌速率x。载体浓度x，原料配比x。乳化剂浓度X．固化 重庆大学博士学位论文 固化时间X，搅拌速率x。载体浓度x，原料配比x。乳化剂浓度X．固化 剂浓度x。。 且各工艺因素之间有一定的交互作用，大小顺序是： X6x，X5kX1)(BX-‰X2X7X2‰ 除乳化剂浓度与微球的0D呈负相关外，其它因素均与oD呈正相关。即适当 减d,-gL化剂浓度，增大载体浓度、乳化速率、固化时间、原料配比和固化剂用量 可得到综合指数oD较高的含药磁微球。 按优化工艺参数制备微球的实验值与按回归方程的预测值有较好的吻合性。 所得5-Fu-MFCt“s的载药量与包封率分别为12．11％和60．55％、磁响应性为8s(指 在0．4T磁场作用下平行移动lOcm所需时间)、在体外模拟介质中释药50％的时间 t。为ii．72hr、综合指数oD为0．6573。电镜下观察微球表面光滑、圆整、具有良 好的分散性，平均粒径为4．36±1．92，册，分布在1～7^M的微球占总量的91．04％。 经红外、差热和x衍射检测，5一Fu与丝素蛋白／壳聚糖合金物载体之间以很强的分 予问相互作用力形成了共沉淀物。 (5)以该工艺及FB／CS复合物为负载材料制各的5-Fu-MFCMs微球，药物在 0．5hr内存在突释现象，随后呈现出缓慢释放的特点。FB／CS复合高分子载体属于 可溶胀聚合物系统，对5一Fu的释放遵循Fick扩散机理，具有骨架型微球的释药 特征，其体外释药动力学模型符合Higuchi方程，拟合相关系数R均在0．9以上。 (6)模拟血流环境，建立了磁微球在磁场作用下穿过流体时定位的力学模型， 得出影响磁微球定位因素的相互关系。即对粒径和磁性一定的磁微球，产生定位 的磁场条件为： 抒望趟∞一s9，R、，， dR 归2 摄掇实验煞暴著续会理论谖溅，慰平璁粒疑先4．3,am窘磁粒子20％左右髂磁 性微球，当外磁场强度H≥O．4T、介质流速≤lcm／s、靶区离磁场距离《3cm时， 磁微球掘靶区教截鸳攀霹迭7溅鞋上。 (7)用舯T比