原料药工艺研发与控制培训课件.ppt

原料药工艺研发与控制 立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信 内容 立项目标要清晰 重点 研发要与市场相结合 注册与专利相结合 立项要经过详细的论证 立项完成后要有相应的记录和报告 立项 路线设计流程 具体项目指标 设计合成路线 专利确认 注册确认 小试启动 项目终止 项目终止 对API性质的研究 原研说明书的研究 溶解度，pKa， 最大剂量等信息 专业数据库 其他专利文献信息 对合成路线的研究 各条路线、合成专利和文献服务 目的：列出各条路线的优缺点，检索专利状态，为路线选择提供支持。 路线设计—文献检索 目的：评估目标产品的质量概况 QTPP（Quality Target Product Profile) 对于API来说，QTPP一般为关注以下几点 与API 化学性质相关 杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂 大于定量限的杂质，不能高于原研 其他：符合既定药典或者ICH要求 含量：98.0~102.0% 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等 路线设计—产品设计（1） 与制剂剂型相关的物理性质 颗粒度 晶型、盐类—影响可压性、溶解性 与稳定性相关 一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件 注意：晶型对稳定性的影响 路线设计—产品设计 参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专利 好的路线具有的特征 经济性 绿色安全 起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 中间体尽量稳定可控 不同市场，可能采取不同的开发策略。 各国家的注册法规有差异 各国家的专利法规有差异 路线设计概况 路线设计实例 盐类的选择 遗传毒性风险 控制策略 路线设计概况 概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传毒性杂质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生。 路线选择案例—错误的盐（1） 重新开发方法控制，产品测定结果： 数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。 路线选择案例-错误的盐（2） 概述： 企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视的过程。 2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。 路线选择案例-高遗传毒性风险（1） 杂质控制水平如下： 路线选择案例-高遗传毒性风险（2） 在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。因此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合成工艺路线。 路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。 自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线II代替路线I。 路线选择案例-高遗传毒性风险（3） 产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中间体均是油状物或者不分离直接向后反应。 存在问题： 中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质有9个）； 杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非常有难度。 综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；另2个中间体按不分离的中间体的方式进行中间控制。产品顺利注册成功。 路线选择-控制策略 打通路线流程 中间体、成品 小试合成 样品确认 注册路线评估 晶型确认 项目是否确认 工艺优化 中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品 项目终止 合成研发人员 按设计的路线试验，拿到产品 确定合成步骤 以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得到目标产物 分析人员 前期中间体分析：NMR、Mass 反应进程监控：快速液相色谱通用方法 原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。 打通路线（1） 晶型研发人员 晶型筛选的工作越早启动越好 晶型筛选样品来源 小试合成样品 可采用最佳的路线 外购样品 从制剂中提取 打通路线（2） 工艺优化流程 质量风险评估 根据QTPP\CQA\杂质谱确定关键工序 设计优化方案 优化工艺 确定工艺 评估关键质量属性，确认控制策略 工艺特性研究 质量研究 正交试验确认关键参数 单因素试验确认工艺的耐受性 破坏性试验确认工艺的耐受性 工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件的形式体现出来。 主要