细胞凋亡与疾病.doc

PAGE 16 PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 16 PAGE 15 PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 15 第十章 细胞凋亡与疾病 细胞是组成机体的基本单位，细胞的增殖、分化和凋亡始终贯穿了生命的全过程。细胞通过分裂增加细胞的数量；通过分化形成在形态和功能上各不相同的细胞 ，组成不同的组织和器官；通过凋亡确保胚胎正常发育和内环境稳定。因此，细胞增殖、分化和凋亡都是主动而有序的细胞学过程，任何一方调控障碍均可导致疾病。 长期以来，生命科学的研究重点是细胞增殖和分化，即重点研究细胞如何活的问题。20世纪80年代后期，免疫学的研究证明，在胸腺中细胞大量死亡(凋亡)，是一种选择性地去除自身反应T细胞的过程，在自身耐受和防止自身免疾病方面具有重要作用。如果这种凋亡过程受阻，自身反应T细胞不能清除，就会产生自身免疫病。20世纪90年代以来，对细胞凋亡的研究成为生命科学的重要课题。生与死都是细胞的生理特征，是生命过程的对立与统一，细胞正常生活过程发生紊乱会导致疾病，细胞正常死亡过程发生紊乱也会导致疾病。 第一节 细胞凋亡的概念与生物学特征 一、概念 凋亡(apoptosis)一词来自希腊语，apo指分离，ptosis指落下。凋亡的原意是枯萎的树叶或花瓣自然凋落。1972年澳大利亚昆士兰大学的kerr等人在许多组织中发现了一种散在的自发的细胞死亡现象，认为这是一种不同于细胞坏死的细胞生理性死亡，并首次提出了细胞凋亡的新概念。 细胞凋亡(apoptosis、APO)是由基因调控的主动而有序的细胞死亡，有人又称程序性细胞死亡(programmed cell,death，PCD)。但严格来说，细胞凋亡和程序性细胞死亡是有区别的，前者强调形态学变化(如染色质着边及DNA梯状条带等)，后者重视细胞功能改变，但目前一般统称为细胞凋亡。 细胞凋亡的生物学意义在于：①清除无用的、多余的细胞。无用的细胞大多在发育早期阶段即发生凋亡。如果发育过程中某些细胞产生过多，也会发生凋亡。例如，人胚胎肢芽发育过程中指(趾)间组织，通过细胞凋亡机制被清除而形成指(趾)间隙。②清除受损、突变或衰老的细胞。受损不能修复的细胞通过凋亡而被清除。受病毒感染的细胞通过凋亡使DNA发生降解，整合于其中的病毒DNA也随之破坏，阻止了病毒复制。突变的细胞、衰老的细胞发生凋亡，有利于内环境的稳定。通过凋亡机制，清除针对自身抗原的T淋巴细胞、维持了免疫系统功能的稳定。总之，细胞凋亡在维持人体正常生理功能方面具有重要的生物学意义。 细胞凋亡概念的提出，使人们对疾病发病机制的认识增加了新的视角，即凋亡失调也会引起疾病。该凋亡的细胞(如肿瘤细胞、自身反应性免疫细胞)未亡(凋亡不足)，是导致肿瘤、自身免疫性疾病等的主要发病机制之一；不该凋亡的细胞(如神经细胞、心肌细胞等)死亡(凋亡过度)，是阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、心血管疾病的重要机制。凋亡失调是许多疾病的重要发病机制，因此，人们可以借助抑制剂或诱导剂调控凋亡过程进行疾病的防治。 二、生物学特征 (一)形态学特征 细胞凋亡通常表现为散在的单个细胞或小团细胞的死亡。凋亡的细胞表现为核固缩、胞质浓缩，致使细胞皱缩，体积缩小，最后细胞骨架解体形成碎片，凋亡的细胞碎片或凋亡小体迅速被其周围巨噬细胞等吞噬、消化。 1.细胞核的变化 细胞凋亡以细胞核的变化最显著，出现核固缩。核染色质凝聚，并集中分布在核膜的边缘，呈新月形或马蹄形分布，称为边集 (margination)，最后解离形成核碎片。 2.细胞质的变化 由于细胞脱水致胞质浓缩，细胞体积缩小(约原细胞体积的70%)。细胞膜表面微绒毛消失，胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，并在其根部绞窄脱落形成大小不一的泡状小体称为凋亡小体(apoptosis body),凋亡小体具有完整膜结构，内含胞质成份或核碎片，凋亡小体是凋亡细胞特征性的形态学改变。凋亡的细胞细胞器也出现不同程度的改变：如线粒体增殖、空泡化，内质网腔扩大等。内质网不断扩张可与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，称为出芽(buding)。溶酶体相对完整，胞内容物也无外漏，故凋亡过程不发生局部炎症反应。 细胞坏死与细胞凋亡形态变化比较示意图 (二)生化特征 细胞凋亡时生化方面的变化比较复杂，其中染色质DNA的特征性片断化断裂和蛋白质降解尤为重要。 1.DNA的片断化 典型的细胞凋亡以细胞核固缩