细菌耐药性及其变异趋势-山东大学医学院医学微生物学教….ppt

细菌的耐药性又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。 1992年美国疾病控制中心（CDC）的资料表明，有13300例住院患者，是因为对所使用的抗菌药物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。 几十年来，人类发明了大量的抗菌药物，目前应用于临床的已不下200种之多，而仍以平均每年10种以上新的抗菌药物问世的速度在增长。一方面多种抗菌药物投入临床应用，另一方面则是耐药菌株的不断产生。耐药细菌的产生，很大程度上应归结为几十年来，人类大量使用抗菌药物的结果。细菌在大范围选择性压力下，保留了它们中最耐药的菌株，而这种耐药性可以在细菌间传播，耐药细菌又能在全世界范围内播散，因而多重耐药菌株的感染导致患者死亡的报道在逐渐增多。 1.产生灭活酶　灭活酶有两种， 一是水解酶，如β-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素。该酶可由染色体或质粒介导，某些酶的产生为体质性（组构酶）；某些则可经诱导产生（诱导酶）. 。二是 钝化酶又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多数对氨基甙类抗生素耐药的革兰阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶，如乙酰转移酶作用于NH2基上，磷酸转移酶及核苷转移酶作用于OH基上。上述酶位于胞浆膜外间隙，氨基甙类被上述酶钝化后不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。 2.改变细菌胞浆膜通透性　细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用；绿脓杆菌和其他革兰阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性通道功能改变引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类包括某些第三代头孢菌素的耐药；细菌对四环素耐药主要由于所带的耐药质粒可诱导产生三种新的蛋白，阻塞了细胞壁水孔，使药物无法进入。革兰阴性杆菌对氨基甙类耐药除前述产生钝化酶外，也可由于细胞壁水孔改变，使药物不易渗透至细菌体内。 　3.细菌体内靶位结构的改变　链霉素耐药株的细菌核蛋白体30S亚基上链霉素作用靶位P10蛋白质发生改变；利福平的耐药性是细菌RNA多聚酶的β亚基发生改变，使其与药物的结合力降低而耐药。由质粒介导的对林可霉素和红霉素的耐药性，系细菌核蛋白体23S亚基的腺嘌呤甲基化，使药物不能与细菌结合所致。某些肺炎球菌、淋球菌对青霉素G耐药，以及金葡菌对甲氧苯青霉素耐药，乃因经突变引起青霉素结合蛋白（PBPs）改变，使药物不易与之结合。这种耐药株往往对其他青霉素（如苯唑或邻氯青霉素）和头孢菌素类也都耐药。 　4.其他　细菌对磺胺类的耐药，可由对药物具拮抗作用的底物PABA（对氨基苯甲酸）的产生增多所致；也可能通过改变对代谢物的需要等途径。 耐药细菌的变迁有以下6个主要表现： （1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高； （2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多； （3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播； （4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染； （5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现； （6）产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。 1 ）耐甲氧西林的金葡菌(MRSA) MRSA是多重耐药株，早期就发现它对青霉素、四环素、链霉素、红霉素、林可霉素及氨基糖甙类等耐药。90年代后，全世界各个国家MRSA已上升为62%。而且在耐药谱方面新的MRSA更为广泛，包括了广谱、超广谱β-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类等。 2 凝固酶阴性葡萄球菌（CNS） 迄今为止，报道最多的凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）仍是表皮葡萄球菌，同时它也是医院内感染败血症的常见细菌。由于该菌可产生大量细胞间脂多糖粘附素(polysaccharide Intercellular Adhesion，PIA)与细胞外粘液样物质(Extracellular Slime Substance，ESS)，可通过不同途径吸附在导管表面，引致导管所致的感染。CNS中耐甲氧西林菌株十分常见，在治疗上造成了较大困难. 另外，在动物实验中已证实PIA、ESS具有干扰宿主防御功能，ESS可抑制B淋巴细胞的遗传性质、使合成免疫球蛋白减少；还可干扰吞噬细胞；可保护包埋在其中的葡萄球菌免受抗生素的作用，由于膜状物形成的生物膜（Biofilm），使得感染灶中细菌可以不断释放，从而引起败血症。 3 耐青霉素肺炎球菌（PRP） 肺炎球菌是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌。该菌引起的全球病死率与结核病相似，每年约300～500万人死亡。长期以来该菌一直对青霉素高度敏感，其MIC为0.005～0.001μg/ml。自1967年首次发现耐青霉素肺炎球菌（MIC 0.1μg/ml）后，1997年又发现多重耐药肺炎球菌流行。该菌除对青