分子病2013 医学遗传学.ppt

四、血红蛋白病的分类及形成机制 异常血红蛋白病 地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血） （一）异常血红蛋白病 1、定义： 是指由于珠蛋白基因突变（主要是基因结构改变） 导致珠蛋白多肽链分子结构异常形成异常血红 蛋白所致的遗传性血液病 2、常见的异常血红蛋白病 HbS病（镰状细胞贫血） HbM病（高铁血红蛋白症） 不稳定血红蛋白病 HbC病 遗传方式：AR遗传。 β珠蛋白基因缺陷（突变）：第6位密码子由正常的GAG突变为 GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的 谷氨酸变成了缬氨酸。 异常Hb：HbS(β6谷→缬) 。 主要表现：异常HbS溶解度下降，使红细胞镰变；镰变红细胞 引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏 死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同时镰状细胞的变形 能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易 破裂，导致溶血性贫血。 3、镰状细胞贫血(sickle cell anemia，HbS病) Sickle cell disease (HbS) Herrick Beta chain —— ?6Glu?Val * 医学遗传学 （Medical Genetics） 郭玉萍 分子病 （P129–147） 本章主要内容 生化遗传病、分子病、酶蛋白病的基本概念 血红蛋白病的发病机制 生化遗传病: 基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或合成数量异常，引起机体功能障碍而导致的疾病。 1、分子病 2、酶蛋白病（遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等） 分子病(molecular disease) : 由于基因突变导致蛋白质分子(除酶蛋白)结构或数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。 1.血红蛋白病 (运输性蛋白病） 2.血浆蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病） 3.受体蛋白病（如家族性高胆固醇血症） 4.膜转运蛋白病（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症） 5.胶原蛋白病（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等） 6.免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷病） 7.蛋白质构像病 酶蛋白病： 由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常， 从而引起代谢障碍的一类疾病。 1、氨基酸代谢（缺陷）病 2、糖代谢（缺陷）病 3、脂代谢（缺陷）病 4、核酸代谢（缺陷）病 5、内分泌代谢（缺陷）病 6、溶酶体沉积病 7、药物代谢（缺陷）病 8、维生素代谢（缺陷）病 一、血红蛋白病的概念 血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质. 血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或珠蛋白合成数量异常所引起的疾病。 二、人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化 （一）Hb的分子结构 Hb是四聚体——四个亚单位（亚基） （1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基） 构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：α、 β、γ、δ、ε、ζ；α和ζ称为α类链，由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε 称为β类链或非α链，由146个氨基酸组成。 两对四条 珠蛋白链 血红素 一对α类链（141个aa） 一对β类链（146个aa） α链 ζ链 β链 ε γ δ链 ?2 ?2 Hb A2 ?2 ?2 Hb A 成人 ?2 ?2 Hb F 胎儿 ?2 ?2 Hb Portland ?2 ?2 Hb Gower2 ?2 ?2 Hb Gower1 胚胎 分子组成 血红蛋白类型 发育阶段 上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成6种不同类型的Hb。 正常Hb由一对相同α类链和一对相同非α链组成。 （二）Hb的基因表达 珠蛋白基因组成— α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇 α珠蛋白基因簇16P13 β珠蛋白基因簇11P15 1个ζ 2个α (2n含4个α) 1个ε 1个δ 2个γ(Gγ和 Aγ) 1个β(2n含2个β) ? ?? ??1 ?2 ?1 5‘ 3’ 16pter-p13.3 1 31 32 99 100 141 α珠蛋白基因簇 定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800） 总长度为30kb 按5′→3′方向排列顺序为：5′-ζ-α2-α1-3′ 一条16号染色体有2个α基因(用αA表示)，正常2n细胞有4个α基因 11p15.4-pter ε G? A? ψ?1 δ β 5’