2019年新药研发与研发模式探讨讲义.ppt

（一）新药研发中的 3Me之特点 新药研发之我见 结合本人长期的工作和学习体会，对在小分子化学药物的新药研发过程中的me-too、me-better和me-new类创新活动提出一些自己的认识和观点 1、新药研发中的me-too类创新 me-too类创新活动 仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的me-too类创新活动 主要特征: 关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品 衡量标准： 制造成本 产品质量 环境友好 目的意义： 降低对进口的依赖程度 迫使进口产品降价 出口竞争国际市场 利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、看病贵的基本途径，当今中国更是如此 一个仿制药大国可能成为制药强国吗 2、新药研发中的me-better类创新 基本特征： 运用一些公知的、成熟的理论和技术，规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新药 在新药研发创新活动中的me-better案例是非常多的，这是一条发现创新药物的重要途径 与me-too类新药相比，由于具有物质专利保护，其创新程度大大提高 me-better类新药的优势 一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变，其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在临床中的地位，具有较好的市场表现 因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场研发成本也相应地较低 新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流 新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流 新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流 其母体化合物截短侧耳素早在上世纪50年代初已经被发现 结构类似物泰妙菌素1978年开始作为动物专用药物,主要用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染 新药研发中的me-new 类创新 新靶点导向的药物研发 本世纪初约有480个左右作用于分子水平的新靶点被发现 随着人类基因组计划的提前完成，预测将发现3000多个新的药物靶点 然而，实际上发现的新靶点非常有限，仍约为500个左右 因此，发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务 寻找多靶点药物是当今的趋势 多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自身的理化特点是单一的，不会影响其他药物 如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点 新靶点药物----抗肿瘤 酪氨酸激酶（多种）抑制剂 甲磺酸伊马替尼( Imatinib mesylate, Gleevec ,格列卫) 赫赛汀(herceptin，trastuzumab)—单克隆抗体 吉非替尼( Gef itinib, Iressa , ZD1839) 哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）抑制剂----依维莫司 宫径癌——人乳头状瘤病毒(HPV)感染——抗肿瘤疫苗 　 新靶点药物----抗肿瘤 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂 ----Vorinostat /Suberoylanilide hydroxamic acid Zolinza;?默克公司,2006年10月获得FDA批准 Istodax/ romidepsin;Gloucester Pharmaceuticals 2009年11月获得FDA批准 HDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节 Zolinza的发现 这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的产品，也可以称为表观遗传学药物 一些表观遗传学修饰，例如染色体、组蛋白和非组蛋白的折叠，组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达 组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的赖氨酸残基上，并进而导致染色体的伸展 一个原因是vorinostat可以使脱酰基化的组蛋白累积，使染色体结构更开放，激活基因转录，例如抑癌基因p21WAF1可被激活。 HDACs被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希望的靶点 已上市和开发中的HDAC抑制剂 新靶点药物---- DPP一4抑制剂--降糖 默克公司研发的第一个DPP一4抑制剂磷酸西他列汀 (sitagliptin phosphate)2006年10月获美国FDA批准上市 2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂(Janumet)相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗 诺华公司研发的另一DPP-4抑制剂维达列汀(vildagliptin)及其与二甲双胍的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准 DPP一4抑制剂的作用机制 DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底