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实验药理(糖尿病).ppt

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糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病。由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。 糖尿病主要特点 高血糖 糖尿 易并发心血管、肾、眼及神经等慢性病变 临床表现为“三多一少” 糖尿病分型与并发症 寻找抗糖尿病新药的途径 抗糖尿病药物作用机制的探讨 糖尿病分型 1型糖尿病IDDM(β细胞破坏,导致胰岛素绝对缺乏) A.免疫介导性的(急进型和缓发型) B.特发性的 2型糖尿病NIDDM (胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗) 特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 糖尿病并发症 急性并发症 慢性并发症 微血管:肾病变、视网膜病变等 大血管:冠心病、高血压、脑血栓、 脑卒中、下肢坏疽等 胰岛素抵抗 正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态。 寻找抗糖尿病新药的途径 降血糖 改善胰岛素抵抗 调节脂质代谢异常 防治慢性并发症 类似1型糖尿病的动物模型 四氧嘧啶高血糖动物模型(1) 四氧嘧啶高血糖动物模型(2) 给药途径 静脉注射(iv) 腹腔注射(ip) 剂量 动物敏感性不同,剂量不同 小鼠 75~100 mg/kg iv 大鼠 45~50 mg/kg 兔 90~100 mg/kg 四氧嘧啶高血糖动物模型(3) 水溶液不稳定 对光敏感 血浆半衰期1~2 min 不能引起豚鼠糖尿病 大鼠形成模型后可自行缓解(部分) 猫犬形成永久性糖尿病 链脲霉素高血糖动物模型(1) 链脲霉素高血糖动物模型(2) 水溶液极不稳定 0.1M柠檬酸缓冲液(pH 4.0-4.5)配制 腹腔注射 静脉注射 大鼠 55~80 mg/kg 能引起豚鼠糖尿病 自发性遗传性1型糖尿病模型 有自家免疫等病因参与,胰岛β细胞受损,因而胰岛素缺乏,动物不肥胖。常用于1型糖尿病病因、病理生理的研究。 中国地鼠 (Chinese Hamstter) 近亲交配的子代,2~3月龄时可能发生糖尿病 国外发现有6个近亲交配系,糖尿病发病率高达85%,发病严重的动物血糖高达500 mg/dl 我国(山西医科大学)自1980年将野生的中国地鼠实验室驯养,近亲繁殖10余代。发病率为25%,血糖在140 mg/dl左右。 BB大鼠 (BioBreeding rat) wistar大鼠自发性变异种 糖代谢、脂质代谢明显异常 胰岛炎 新生鼠胸腺切除或给予环抱菌素, 可防止BB大鼠糖尿病的发生 NOD小鼠(Nonobese diabetic mouse) T-cell 参与的自身免疫 胰岛炎 雌性发病早(12W),雄性发病晚。18W后出现糖尿病肾病 尿糖(中等),血糖250 mg/dl 类似2型糖尿病的动物模型 实验性肥胖及糖尿病动物模型(1) 遗传基因+高糖或高脂饲料 (如C57) 实验性肥胖及糖尿病大鼠模型 (小剂量STZ+高热量饲料) STZ 25~30 mg/kg,2W后选糖耐量异常的动物,加喂高热量饲料,8-10W后模型形成 单笼饲养较易形成模型 胰岛素抵抗、血胰岛素水平升高 血脂异常,血糖轻度升高 STZ高热量喂养大鼠血糖血脂等相关指标变化 自发性2型糖尿病动物模型 进口或引进,饲养条件要求高,价格昂贵。 大约有20余种 db/db小鼠 KK小鼠 ob/ob小鼠 OLETF 大鼠 Zuker( fa/fa)大鼠 Wistar fatty大鼠等 db/db 小鼠 为C57 BL/ksJ近亲繁殖,棕色,极度肥胖( 60 g ± ),Leptin缺乏,血糖早中期升高,后期可接 近正常。 KK/ta Jc1小鼠 白色,轻中度肥胖,血糖中度升高,胰岛素抗性明显。如给予高热量饲料饲养,单笼饲养,糖尿病特征出现较早。 1983年中国医学科学院曾引进 KKAy小鼠 OLETF 2型糖尿病大鼠 Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty 1984年发现,白黑相间 发病过程慢 高血糖出现晚(18w) 雄性带有遗传基因 并发糖尿病肾脏病变 正常动物(大鼠、小鼠) 根据研究的目的或切入点不同,也可以选用正常动物作为模型。如在研究促胰岛素分泌药物作用时,选正常动物较合适又经济。 观察指标 血糖(葡

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