含葡糖基酮洛芬乙烯醇酯共聚物的合成及其药物释放性能-应用化学.PDF

第２７卷 第１２期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．２７Ｎｏ．１２ ２０１０年１２月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｄｅｃ．２０１０ 含葡糖基酮洛芬乙烯醇酯共聚物的合成及其药物释放性能 ａ ａ，ｂ ａ ａ ｃ ｃ 吴承尧　谢建刚 　权　静 　朱利民 　鲍进跃　周洪强 ａ （东华大学化学化工与生物工程学院　上海２０１６２０； ｂ ｃ 郑州师范高等专科学校化学系　郑州；浪莎集团有限公司　义乌） 摘　要　分别利用化学法和酶促法合成了酮洛芬乙烯酯和葡萄糖丁二酸乙烯酯（６Ｏ乙烯丁二酰Ｄ葡萄糖） ２种聚合单体，通过２种单体的自由基聚合反应制备了具有较高分子量的酮洛芬葡萄糖共聚物前药，通过ＩＲ、 ＮＭＲ对聚合物的结构进行了表征，用ＧＰＣ方法测定共聚物分子量。研究了聚合单体投料比例对共聚物分子 量和载药量的影响。结果表明，随着药物乙烯酯在投料中比例的增加，聚合物前药的分子量逐渐下降，聚合物 中酮洛芬的载药量逐渐增加。酮洛芬含糖聚合物前药的体外释放研究表明，酮洛芬的释放时间大大延长，达 到了缓释的目的，释药速率随着聚合物前药中葡萄糖含量增加而加快。聚合物前药的释放动力学模拟结果显 示，共聚物释药更符合一级动力学释放模型。 关键词　共聚物，酮洛芬，含糖药物，酶促合成，释放动力学，载药系统 中图分类号：Ｏ６３１．５　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１０）１２１３８６０６ ＤＯＩ：１０．３７２４／ＳＰ．Ｊ．１０９５．２０１０．０００８０ 酮洛芬（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）是一种非甾体抗炎药物（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ，ＮＳＡＩＤｓ），具有抗 炎、止痛和解热作用。临床用于减轻或控制由炎症引起的症状和体征。但是，酮洛芬原药存在对胃肠道 ［１］ 有较强的刺激性、体液中溶解性差、半衰期短等缺点 ，限制了它的临床应用。为了提高药物的生物利 用度，必须降低其副作用及延长药物的作用时间。 ［２］ 目前，主要采用对酮洛芬酯化修饰法进行改性，如制备成乙烯醚类前药 ，与ＰＥＧ等活性大分子通 ［３］ 过酯化制成高分子前药 。将其与高分子载体共价键合成天然高分子（如壳聚糖等）制成药物复合物 很有意义［４６］。由于大分子药物具有可提高药物的缓释作用，提高其生物利用度，保护药物的活性位点， ［７］ 增强药物活性以及增强药物对靶点的靶向性等优点 。另外，为进一步增加药物的靶向性和生物相容 ［８１２］ 性 ，在高分子药物中引入生物活性分子（如糖、叶酸、血红蛋白、糖蛋白、抗原、凝集素等）也具有重要 意义。为此，本文将酮洛芬制成聚合物前药，在酮洛芬前药高分子链中同时引入葡萄糖分子［１３１６］，合成 了酮洛芬葡萄糖共聚物前药，并对前药的体外释放行为进行了初步研究。 １　实验部分 １．１　试剂和仪器 酮洛芬（浙江九州制药有限公司），丁二酸、Ｄ葡萄糖（ＤＧｌｕｃｏｓｅ）、Ｎ，Ｎ二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）、吡 啶、偶氮二异丁腈 （ＡＩＢＮ，国药集团化学试剂有限公司），醋酸乙烯酯（上海青析化工科技有限公司），以 上试剂均为分析纯。吡啶，使用前经０４ｎｍ分子筛脱水。ＤＭＦ，用无水硫酸镁干燥２４ｈ，蒸馏，收集中间 馏分使用。ＡＩＢＮ，用甲醇重结晶后使用。硅胶粉（粒径３８～５０ ｍ，烟台江友硅胶开发有限公司）。枯草 μ 杆菌蛋白酶（无锡雪梅科技有限公司）。ＤＺＦ６２１０型真空干燥箱；Ｗａｔｅｒ５１０型液相色谱分析仪（美国